Restauration de la vitamine D dans l'hypertension artérielle pulmonaire (REVIDAH)

ÉQUIPE DE RECHERCHE PI : Diego A. Rodríguez Chiaradía, Co-PI : Francisco Perez-Vizcaino. Enquêteurs : Joan A. Barberá, Isabel Blanco Vich, Manuel Lopez Meseguer, Amaya Martinez Menaca, Gregorio M Perez Peñate, Raquel López Reyes, Alberto García Ortega, José Andres Tenes, Remedios Otero.

JUSTIFICATION : Il n'existe aucune preuve étayant l'existence d'un lien de causalité, du moins chez l'homme, entre la carence en vitamine D et l'HTAP. De plus, si elle est présente, la relation causale peut aller dans les deux sens : la vitamine D provoque/aggrave une HTAP ou une HTAP induit une carence en vitamine D. Seules des données provenant d’essais précliniques ou de petits essais non contrôlés sont disponibles et suggèrent qu’un faible taux de vitamine D aggrave l’HTP. Ainsi, la question clinique clé pour les patients atteints d’HTAP que nous abordons ici est la suivante : la restauration des niveaux de vitamine D conduit-elle à une amélioration clinique et à un meilleur pronostic chez les patients atteints d’HTAP ?

Ainsi, notre HYPOTHÈSE est que chez les patients présentant une HTAP stable et une carence en vitamine D, la restauration du statut en vitamine D avec des suppléments de calcifediol améliore les symptômes et le pronostic.

OBJECTIF PRINCIPAL. Analyser si un supplément de vitamine D (0,266 mg de calcifediol, une fois tous les 10 jours pendant les 12 premières semaines et une fois toutes les deux semaines les 12 semaines suivantes) induit une amélioration clinique sans aggravation clinique à la semaine 24 par rapport au placebo.

MALADIE. L'étude sera réalisée chez des patients atteints d'HTAP et d'un déficit sévère en vitamine D. Les patients présenteront un risque intermédiaire de mortalité à 1 an selon les directives 2022 de l'European Respiratory Society/European Society of Cardiology malgré le traitement standard pour l'HTAP pendant au moins 6 semaines. avant la randomisation.

PHASE CLINIQUE. Essai clinique de phase IV analysant les effets thérapeutiques, mesurés par un critère composite de morbidité et de mortalité, d'une source commerciale de vitamine D (Hidroferol® 0,266 mg) disponible en Espagne.

CENTRES PARTICIPANTS. Il s'agit d'une étude multicentrique qui sera menée dans 9 centres hospitaliers d'hypertension pulmonaire en Espagne.

ÉTHIQUE ET CONSENTEMENT DU PATIENT. Le comité d'examen institutionnel de chaque centre participant approuvera le protocole et l'étude sera réalisée conformément aux directives de bonnes pratiques cliniques et à la Déclaration d'Helsinki. Tous les patients fourniront leur consentement éclairé écrit.

ÉTUDIER LE DESIGN. Essai de supériorité multicentrique, randomisé, contrôlé par placebo (proportion 1:1), en quadruple aveugle, parallèle, complémentaire.

MÉDICAMENT EXPÉRIMENTAL ET VOIE D'ADMINISTRATION. Les patients du bras actif recevront du calcifediol par voie orale (25-OH vitamine D3) ou un placebo.

POSOLOGIE : Une capsule molle d'Hydroferol® (0,266 mg) ou une capsule placebo sera administrée une fois tous les 10 jours pendant les 12 premières semaines et une capsule toutes les deux semaines pendant les 12 semaines suivantes.

AJOUTER SUR. Lors de la randomisation, les patients doivent être traités avec les soins standard, y compris les médicaments spécifiques pour l'HTAP selon les directives ERS/ESC et stables pendant au moins 6 semaines. Les patients commenceront le traitement actif ou placebo et conserveront leurs traitements actuels contre l'HTAP.

POPULATION À L'ÉTUDE : Patients des deux sexes et âgés de 18 ans à 75 ans avec un diagnostic d'HTAP et de carence sévère en vitamine D.

RECRUTEMENT DE PATIENTS. Patients avec un diagnostic antérieur d'HTAP, stable pendant les 6 semaines, qui fréquentent régulièrement la clinique externe des patients atteints d'HTP des hôpitaux participants seront recrutés.

DIAGNOSTIC de l'HTAP. Le diagnostic d'HTAP selon les lignes directrices 2022 de la Société européenne de cardiologie/Société européenne de respiration doit avoir été réalisé dans une unité de référence PH accréditée. Par conséquent, les patients doivent présenter une PH précapillaire avec des paramètres hémodynamiques, mesurés par cathétérisme cardiaque droit, de mPAP > 20 mmHg, de pression artérielle pulmonaire (PAWP) ≤ 15 mmHg et de résistance vasculaire pulmonaire (PVR) > 2 WU)] en l'absence d'autres causes de l’HTP pré-capillaire, telles que l’HTP thromboembolique chronique et l’HTP associée aux maladies pulmonaires.

DÉFINITION DE LA CARENCE GRAVE EN VITAMINE D. Le meilleur biomarqueur du statut en vitamine D est le taux sérique ou plasmatique de la forme hydroxylée ou vitamine D, le 25(OH)-cholécalciférol, également connu sous le nom de 25(OH)-vitamine D ou calcifediol. Bien qu’il n’existe pas de consensus universel sur ses niveaux optimaux ou ceux représentant une insuffisance ou une carence, la plupart des sociétés scientifiques et des agences de réglementation définissent la carence en vitamine D comme des taux sériques ou plasmatiques de 25(OH)-vitamine D inférieurs à 20 ng/ml. Selon cette étude, quatre-vingt-quinze pour cent des patients atteints d’HTAP de la cohorte espagnole présentaient une carence en vitamine D. Cependant, les patients présentant les valeurs les plus faibles présentaient un pronostic plus sombre, ce qui suggère qu’il existe des différences importantes selon la gravité du déficit. Par conséquent, les patients présentant le déficit le plus grave devraient être ceux qui en tireront le plus grand bénéfice. Il n’existe pas de définition largement acceptée d’une carence grave. Ici, nous définirons une carence sévère en vitamine D comme des taux sériques de 25(OH)-vitamine D égaux ou inférieurs à 12 ng/ml. Selon cette définition et les données de la cohorte espagnole d'HTAP, nous prévoyons qu'environ 75 % des patients atteints d'HTAP par ailleurs éligibles entreront dans cette catégorie. Cette valeur seuil arbitraire vise à recruter un pourcentage élevé de patients qui devraient bénéficier du bénéfice maximal. Par conséquent, les patients présentant des valeurs de 12 à 20 ng/ml qui pourraient potentiellement obtenir un bénéfice marginal seront exclus.

RANDOMISATION. Les patients seront randomisés 1:1 pour recevoir un placebo (le bras témoin) ou Hidroferol (le bras actif). Une liste de randomisation sera générée à l'aide du logiciel SAS 9 pour Windows. La liste de randomisation sera importée dans le programme REDCap afin que les chercheurs puissent randomiser les sujets candidats en utilisant une interface plus conviviale. Les sujets qui répondent aux critères de sélection seront randomisés entre les groupes de traitement, afin d'obtenir une randomisation équilibrée dans les groupes de traitement. L'attribution du traitement sera centralisée, gardant ainsi la séquence cachée.

AVEUGLE ET MASQUAGE. Les gélules placebo seront identiques à celles du traitement actif. Le lot de gélules pour chaque patient sera codifié et les codes seront fournis par l'entreprise productrice à la plateforme SCReN qui les conservera afin que les patients et les enquêteurs, la pharmacie locale soient aveugles.

PRINCIPALES VARIABLES DE L'ÉTUDE. Les valeurs de base et à 6 mois des variables suivantes seront comparées et utilisées soit pour le critère d'évaluation composite, soit comme objectifs secondaires : a) 6MWD, b) sérum pro-BNP, c) classe fonctionnelle (OMS/NYAS), d) non invasif score de risque (NIRS) basé sur les trois variables précédentes, e) fonction ventriculaire analysée échocardiographiquement par TAPSE et f) un paramètre mécaniste : taux de caboche sérique (différence : à 6 mois moins la ligne de base). De plus, la qualité de vie sera comparée à l'aide du questionnaire emPHasis-10. Un écho-doppler sera réalisé dans chaque hôpital et les images seront analysées de manière centralisée et aveugle par un seul échocardiographe expert.

VISITES. Visite 0 (-2 à -4 semaines) : consentement éclairé et critères d'éligibilité, 6MWD, classe fonctionnelle et prélèvement sanguin pour la 25(OH) vitamine D et le NT-proBNP. Visite 1 (semaine 0) : Randomisation. Visite 2 (semaine 12) : Analyse de sécurité des niveaux de 25(OH)vitamine D et de calcium. Visite 3 (semaine 24) : analyse de l'efficacité. Des appels téléphoniques centraux aux semaines 2, 4, 10 et 20 seront effectués pour évaluer l'observance et les éventuels effets indésirables.

RETRAIT DES PATIENTS DE L'ÉTUDE. Les patients doivent être retirés du traitement à l'étude : 1) à leur propre demande, 2) lorsque, de l'avis de l'investigateur, la poursuite du traitement à l'étude serait préjudiciable au bien-être du patient. 3) Survenance d'événements indésirables (EI) ou de maladies intercurrentes que l'investigateur juge inacceptables pour la poursuite de la participation à l'étude. 4) Survenance d'effets indésirables du médicament qui, du point de vue de l'investigateur, ont un impact négatif sur le rapport bénéfice-risque individuel du patient. 5) Non-respect pertinent des conditions de l'étude ou des instructions de l'investigateur 6) En cas de grossesse ou d'allaitement 7) Participation à une autre étude clinique, 8) La patiente ne tolère pas le médicament expérimental. 9) Patients du bras actif avec des taux de vitamine D 25 (OH) inférieurs à 20 ng/ml ou supérieurs à 100 ng/ml et patients du bras placebo avec des valeurs supérieures à 20 ng/ml dans l'analyse de sécurité intermédiaire.

DES RISQUES. Les effets indésirables de l'hydroférol® sont généralement peu fréquents (> 1/1 000 à < 1/100) bien qu'ils soient parfois modérément importants. Les effets indésirables les plus importants sont liés à un apport excessif en vitamine D, notamment lorsqu'il est associé à de fortes doses de calcium, ce qui n'est pas le cas selon le protocole de l'étude. Les effets indésirables les plus caractéristiques sont dus à l’hypercalcémie.

ANALYSE DE SÉCURITÉ INTERMÉDIAIRE. Le sérum 25 (OH) vitamine D sera analysé de manière centralisée chez les patients recevant soit le traitement actif, soit un placebo à 12 semaines. Les résultats ne seront communiqués ni aux patients ni aux enquêteurs sauf pour les cas suivants. Patients du bras actif avec des taux de 25(OH) vitamine D inférieurs à 20 ng/ml ou supérieurs à 100 ng/ml ou présentant une hypercalcémie et les patients du bras placebo avec des valeurs supérieures à 20 ng/ml seront exclus de l'étude.

ANALYSE STATISTIQUE Taille de l'échantillon. Les calculs pour le présent projet sont basés principalement sur l'essai REPLACE (PMID : 33773120). Le critère d'évaluation principal des deux essais est similaire, sauf que l'amélioration clinique est basée sur deux variables sur quatre (inclut désormais TAPSE/PASP) au lieu de deux sur trois. Nous prévoyons que cela entraînerait une augmentation des événements de 25 % dans les deux bras. Nous supposons que notre groupe placebo est similaire au groupe témoin REPLACE et nous nous attendons à ce que le groupe vitamine D conduise à une amélioration clinique similaire à celle du groupe riociguat dans REPLACE. Le taux d'amélioration clinique sans aggravation clinique à la semaine 24 a été estimé à 50 % pour le groupe vitamine D et à 25 % pour le groupe placebo. Une taille d'échantillon de 51 patients par bras a été calculée à l'aide du logiciel granmo® (avec fréquence de deux échantillons, test X², alpha unilatéral = 0,05, puissance=0,8) avec un taux d'abandon estimé à 10%.

Résultats. Toutes les analyses seront effectuées à l'aide du programme appliqué aux statistiques SAS, version 9 du système SAS pour Windows. A la fin de l'étude, des résumés des variables démographiques et autres caractéristiques des sujets précisés dans le cahier de collecte de données seront réalisés selon les deux groupes de traitement. Sauf indication contraire, toutes les variables continues doivent être résumées en utilisant le nombre de patients (n), la moyenne, l'écart type, la médiane, le minimum et le maximum. Les variables catégorielles doivent être décrites par fréquence absolue et relative. Le plan d'analyse statistique (SAP) sera élaboré et finalisé avant la publication de la base de données et décrira les populations de sujets à inclure dans les analyses et les procédures de comptabilisation des données manquantes, inutilisées et non essentielles. Les comparaisons entre les groupes seront effectuées à l'aide du test exact unilatéral de Fisher. De même, une analyse multivariée du résultat principal sera réalisée à l'aide d'une analyse de régression logistique binaire. Les changements sur les paramètres détaillés des objectifs secondaires seront analysés par des méthodes adaptées aux mesures répétées (test t apparié ou test non paramétrique équivalent de Wilcoxon Rank-Sum). De plus, les différences entre les groupes seront effectuées en comparant les différences sur 24 semaines par rapport aux différences de base par groupe. Cela sera vérifié par le test t ou le test de Mann-Whitney en fonction des résultats des tests de normalité dans les variables continues. Enfin, des mesures répétées ANCOVA seront appliquées pour vérifier les effets d'éventuelles variables confondantes.

Plan de gestion des données. Toutes les données des participants liées à l'étude seront enregistrées dans une collecte de données électroniques (EDC) dont la préparation et la maintenance seront effectuées à partir de la plateforme de support ISCIII pour la recherche clinique (SCReN).