Wiederherstellung von Vitamin D bei pulmonaler arterieller Hypertonie (REVIDAH)

FORSCHUNGSTEAM PI: Diego A. Rodríguez Chiaradía, Co-PI: Francisco Perez-Vizcaino. Ermittler: Joan A. Barberá, Isabel Blanco Vich, Manuel Lopez Meseguer, Amaya Martinez Menaca, Gregorio M Perez Peñate, Raquel López Reyes, Alberto García Ortega, Jose Andres Tenes, Remedios Otero.

BEGRÜNDUNG: Es gibt keine Beweise dafür, dass zumindest beim Menschen ein kausaler Zusammenhang zwischen Vitamin-D-Mangel und PAH besteht. Darüber hinaus könnte der ursächliche Zusammenhang, falls vorhanden, in beide Richtungen gehen: Vitamin D verursacht/verschlimmert PAH oder PAH führt zu Vitamin-D-Mangel. Es liegen nur Daten aus präklinischen oder kleinen unkontrollierten Studien vor, die darauf hindeuten, dass ein niedriger Vitamin-D-Gehalt den PH-Wert verschlimmert. Die zentrale klinische Frage für PAH-Patienten, mit der wir uns hier befassen, lautet daher: Führt die Wiederherstellung des Vitamin-D-Spiegels zu einer klinischen Verbesserung und einer besseren Prognose bei PAH-Patienten?

Daher ist unsere HYPOTHESE, dass bei Patienten mit stabiler PAH und Vitamin-D-Mangel die Wiederherstellung des Vitamin-D-Status mit Calcifediol-Ergänzungsmitteln die Symptome und die Prognose verbessert.

HAUPTZIEL. Es sollte analysiert werden, ob eine Vitamin-D-Ergänzung (0,266 mg Calcifediol, einmal alle 10 Tage in den ersten 12 Wochen und einmal alle zwei Wochen in den folgenden 12 Wochen) im Vergleich zu Placebo in Woche 24 eine klinische Verbesserung ohne klinische Verschlechterung hervorruft.

KRANKHEIT. Die Studie wird bei Patienten mit PAH und schwerem Vitamin-D-Mangel durchgeführt. Bei Patienten besteht gemäß den Richtlinien der European Respiratory Society/European Society of Cardiology 2022 ein mittleres Risiko einer 1-Jahres-Mortalität, obwohl sie mindestens sechs Wochen lang eine Standardbehandlung gegen PAH erhalten vor der Randomisierung.

KLINISCHE PHASE. Klinische Phase-IV-Studie zur Analyse der therapeutischen Wirkungen einer in Spanien erhältlichen kommerziellen Vitamin-D-Quelle (Hidroferol® 0,266 mg), gemessen anhand eines zusammengesetzten Endpunkts aus Morbidität und Mortalität.

TEILNEHMENDE ZENTREN. Hierbei handelt es sich um eine multizentrische Studie, die in 9 Krankenhäusern für Lungenhochdruckzentren in Spanien durchgeführt wird.

ETHIK UND EINWILLIGUNG DES PATIENTEN. Der institutionelle Prüfungsausschuss jedes teilnehmenden Zentrums genehmigt das Protokoll und die Studie wird in Übereinstimmung mit den Richtlinien für gute klinische Praxis und der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Alle Patienten geben eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

STUDIENDESIGN. Multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte (1:1-Verhältnis), vierfach verblindete, parallele Add-on-Überlegenheitsstudie.

EXPERIMENTELLES ARZNEIMITTEL UND ART DER VERABREICHUNG. Patienten im aktiven Arm erhalten orales Calcifediol (25-OH-Vitamin D3) oder Placebo.

DOSIERUNG: Eine Hydroferol®-Weichkapsel (0,266 mg) oder eine Placebo-Kapsel wird in den ersten 12 Wochen einmal alle 10 Tage und in den nächsten 12 Wochen alle zwei Wochen eine Kapsel verabreicht.

HINZUFÜGEN AUF. Bei der Randomisierung müssen die Patienten mit der Standardversorgung einschließlich der spezifischen Medikamente gegen PAH gemäß den ERS/ESC-Richtlinien behandelt werden und mindestens 6 Wochen lang stabil sein. Die Patienten beginnen mit der Aktiv- oder Placebo-Behandlung und bleiben bei ihren aktuellen PAH-Behandlungen.

STUDIENPOSITION: Patienten beiderlei Geschlechts und im Alter zwischen 18 und 75 Jahren mit der Diagnose PAH und schwerem Vitamin-D-Mangel.

PATIENTENREKRUTIERUNG. Rekrutiert werden Patienten mit einer über 6 Wochen stabilen früheren PAH-Diagnose, die regelmäßig die PH-Patientenambulanz der teilnehmenden Krankenhäuser aufsuchen.

DIAGNOSE von PAH. Die PAH-Diagnose gemäß den Richtlinien der European Society of Cardiology/European Respiratory Society 2022 muss in einer akkreditierten PH-Referenzeinheit durchgeführt worden sein. Daher müssen Patienten eine präkapilläre PH mit hämodynamischen Parametern, gemessen durch Rechtsherzkatheterisierung, von mPAP > 20 mmHg, Pulmonalarterienkeildruck (PAWP) ≤ 15 mmHg und Lungengefäßwiderstand (PVR) > 2 WU) aufweisen, sofern keine anderen Parameter vorliegen Ursachen für präkapilläre PH, wie chronisch thromboembolische PH und PH im Zusammenhang mit Lungenerkrankungen.

DEFINITION EINES SCHWEREN VITAMIN-D-Mangels. Der beste Biomarker für den Vitamin-D-Status ist der Serum- oder Plasmaspiegel der hydroxylierten Form von Vitamin D, 25(OH)-Cholecalciferol, auch bekannt als 25(OH)-Vitamin D oder Calcifediol. Obwohl kein allgemeiner Konsens über die optimalen Werte oder die Werte besteht, die einen Mangel oder Mangel darstellen, definieren die meisten wissenschaftlichen Gesellschaften und Aufsichtsbehörden einen Vitamin-D-Mangel als Serum- oder Plasmaspiegel von 25(OH)-Vitamin D unter 20 ng/ml. Demnach wiesen 95 Prozent der Patienten mit PAH in der spanischen Kohorte einen Vitamin-D-Mangel auf. Patienten mit den niedrigsten Werten zeigten jedoch eine schlechtere Prognose, was darauf hindeutet, dass es je nach Schwere des Defizits wichtige Unterschiede gibt. Daher ist davon auszugehen, dass Patienten mit dem schwerwiegendsten Mangel auch den größten Nutzen daraus ziehen. Es gibt keine allgemein akzeptierte Definition eines schweren Mangels. Hierin definieren wir einen schweren Vitamin-D-Mangel als einen Serum-25(OH)-Vitamin-D-Spiegel von 12 ng/ml oder weniger. Gemäß dieser Definition und den Daten der spanischen PAH-Kohorte gehen wir davon aus, dass etwa 75 % der ansonsten in Frage kommenden PAH-Patienten in diese Kategorie passen. Mit diesem willkürlichen Grenzwert soll ein großer Prozentsatz der Patienten rekrutiert werden, bei denen der maximale Nutzen erwartet wird. Daher werden Patienten mit Werten von 12–20 ng/ml, die möglicherweise einen geringfügigen Nutzen erzielen würden, ausgeschlossen.

RANDOMISIERUNG. Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert Placebo (Kontrollarm) oder Hidroferol (aktiver Arm) zugeteilt. Mit der SAS 9-Software für Windows wird eine Randomisierungsliste erstellt. Die Randomisierungsliste wird in das REDCap-Programm importiert, damit Forscher Kandidaten mithilfe einer benutzerfreundlicheren Oberfläche randomisieren können. Probanden, die die Auswahlkriterien erfüllen, werden zwischen den Behandlungsgruppen randomisiert, um eine ausgewogene Randomisierung in den Behandlungsgruppen zu erreichen. Der Behandlungsauftrag wird zentralisiert, sodass die Reihenfolge verborgen bleibt.

BLINDEN UND MASKIEREN. Die Placebo-Kapseln sind mit denen der aktiven Behandlung identisch. Die Kapselcharge für jeden Patienten wird kodiert und die Codes werden vom produzierenden Unternehmen an die SCReN-Plattform weitergegeben, die sie aufbewahrt, damit Patienten und Prüfer sowie die örtliche Apotheke blind sind.

HAUPTVARIABLEN DER STUDIE. Ausgangs- und 6-Monats-Werte der folgenden Variablen werden verglichen und entweder für den zusammengesetzten Endpunkt oder als sekundäre Ziele verwendet: a) 6MWD, b) Serum pro-BNP, c) Funktionsklasse (WHO/NYAS), d) nichtinvasiv Risikoscore (NIRS) basierend auf den drei vorherigen Variablen, e) ventrikuläre Funktion, echokardiographisch mit TAPSE analysiert und f) ein mechanistischer Parameter: Serum-Noggin-Spiegel (Differenz: nach 6 Monaten minus Basislinie). Darüber hinaus wird die Lebensqualität anhand des emPHasis-10-Fragebogens verglichen. In jedem Krankenhaus wird ein Echodoppler durchgeführt und die Bilder werden zentral und blind von einem einzigen erfahrenen Echokardiographen analysiert.

BESUCHE. Besuch 0 (-2 bis -4 Wochen): Einverständniserklärung und Zulassungskriterien, 6MWD, Funktionsklasse und Blutentnahme für 25(OH)-Vitamin D und NT-proBNP. Besuch 1 (Woche 0): Randomisierung. Besuch 2 (Woche 12): Sicherheitsanalyse des 25(OH)-Vitamin-D- und Kalziumspiegels. Besuch 3 (Woche 24): Analyse der Wirksamkeit. In den Wochen 2, 4, 10 und 20 werden zentrale Telefonanrufe durchgeführt, um die Compliance und mögliche Nebenwirkungen zu beurteilen.

AUSSCHLUSS VON PATIENTEN AUS DER STUDIE. Patienten müssen aus der Studienbehandlung ausgeschlossen werden: 1) auf eigenen Wunsch, 2) wenn nach Ansicht des Prüfarztes die Fortsetzung der Studienbehandlung schädlich für das Wohlbefinden des Patienten wäre. 3) Auftreten von unerwünschten Ereignissen (UE) oder interkurrenten Erkrankungen, die der Prüfer für inakzeptabel hält Fortsetzung der Teilnahme an der Studie. 4) Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen, die sich aus Sicht des Prüfarztes negativ auf das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis des Patienten auswirken. 5) Relevante Nichteinhaltung der Studienbedingungen oder Anweisungen des Prüfarztes 6) Im Falle einer Schwangerschaft oder Stillzeit 7) Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, 8) Der Patient verträgt das experimentelle Medikament nicht. 9) Patienten im aktiven Arm mit 25 (OH)-Vitamin-D-Spiegeln unter 20 ng/ml oder über 100 ng/ml und Patienten im Placebo-Arm mit Werten über 20 ng/ml in der Zwischensicherheitsanalyse.

RISIKEN. Nebenwirkungen von Hydroferol® sind im Allgemeinen selten (> 1/1.000 bis < 1/100), obwohl sie manchmal von mäßiger Bedeutung sind. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen stehen im Zusammenhang mit einer übermäßigen Aufnahme von Vitamin D, insbesondere in Verbindung mit hohen Kalziumdosen, was laut Studienprotokoll nicht der Fall ist. Die charakteristischsten Nebenwirkungen sind auf die Hyperkalzämie zurückzuführen.

ZWISCHENSICHERHEITSANALYSE. Serum 25(OH)Vitamin D wird bei Patienten, die nach 12 Wochen entweder die aktive Behandlung oder ein Placebo erhalten, zentral analysiert. Die Ergebnisse werden außer in den folgenden Fällen weder an Patienten noch an Prüfärzte weitergegeben. Patienten im aktiven Arm mit 25(OH)-Vitamin-D-Spiegeln unter 20 ng/ml oder über 100 ng/ml oder mit Hyperkalzämie und Patienten im Placebo-Arm mit Werten über 20 ng/ml werden aus der Studie ausgeschlossen.

STATISTISCHE ANALYSE Stichprobengröße. Die Berechnungen für das vorliegende Projekt basieren hauptsächlich auf der REPLACE-Studie (PMID: 33773120). Der Hauptendpunkt in beiden Studien ist ähnlich, mit der Ausnahme, dass die klinische Verbesserung auf zwei von vier Variablen (jetzt einschließlich TAPSE/PASP) statt auf zwei von drei basiert. Wir gehen davon aus, dass dies zu einem Anstieg der Ereignisse um 25 % in beiden Armen führen würde. Wir gehen davon aus, dass unsere Placebogruppe der REPLACE-Kontrollgruppe ähnelt, und wir gehen davon aus, dass die Vitamin-D-Gruppe zu einer ähnlichen klinischen Verbesserung führen würde wie die Riociguat-Gruppe in REPLACE. Die Rate der klinischen Besserung ohne klinische Verschlechterung in Woche 24 wurde auf 50 % für die Vitamin-D-Gruppe und 25 % für die Placebogruppe geschätzt. Mit der granmo®-Software wurde eine Stichprobengröße von 51 Patienten pro Arm berechnet (mit Zwei-Stichproben-Frequenz, X²-Test, einseitiges Alpha=0,05, Leistung=0,8) mit einer geschätzten Abbrecherquote von 10 %.

Ergebnisse. Alle Analysen werden mit dem auf die SAS-Statistiken angewendeten Programm, Version 9 des SAS-Systems für Windows, durchgeführt. Am Ende der Studie werden Zusammenfassungen der demografischen Variablen und anderer Merkmale der im Datenerhebungsnotizbuch angegebenen Probanden entsprechend den beiden Behandlungsgruppen erstellt. Sofern nicht anders angegeben, werden alle kontinuierlichen Variablen anhand der Anzahl der Patienten (n), des Mittelwerts, der Standardabweichung, des Medians, des Minimums und des Maximums zusammengefasst. Kategoriale Variablen sollen durch absolute und relative Häufigkeit beschrieben werden. Der statistische Analyseplan (SAP) wird vor der Veröffentlichung der Datenbank entwickelt und fertiggestellt und beschreibt die Populationen der in die Analysen einzubeziehenden Probanden sowie die Verfahren zur Berücksichtigung fehlender, ungenutzter und nicht wesentlicher Daten. Vergleiche zwischen Gruppen werden unter Verwendung des einseitigen exakten Fisher-Tests durchgeführt. Ebenso wird eine multivariate Analyse des Hauptergebnisses mithilfe einer binären logistischen Regressionsanalyse durchgeführt. Änderungen detaillierter Parameter an sekundären Zielen werden durch geeignete Methoden für wiederholte Messungen analysiert (gepaarter t-Test oder gleichwertiger nichtparametrischer Wilcoxon-Rang-Summen-Test). Außerdem wird zwischen den Gruppenunterschieden ein Vergleich der 24-Wochen- mit den Ausgangsunterschieden nach Gruppe durchgeführt. Dies wird abhängig von den Ergebnissen der Normalitätstests in den kontinuierlichen Variablen durch einen t-Test oder einen Mann-Whitney-Test überprüft. Schließlich werden wiederholte ANCOVA-Messungen angewendet, um die Auswirkungen möglicher Störvariablen zu überprüfen.

Datenmanagementplan. Alle Daten der Teilnehmer im Zusammenhang mit der Studie werden in einer elektronischen Datensammlung (EDC) erfasst, deren Aufbereitung und Pflege über die ISCIII Support Platform for Clinical Research (SCReN) erfolgt.