폐동맥 고혈압에서 비타민 D의 회복 (REVIDAH)

연구 팀 PI: Diego A. Rodríguez Chiaradía, 공동 PI: Francisco Perez-Vizcaino. 조사관: Joan A. Barberá, Isabel Blanco Vich, Manuel Lopez Meseguer, Amaya Martinez Menaca, Gregorio M Perez Peñate, Raquel López Reyes, Alberto García Ortega, Jose Andres Tenes, Remedios Otero.

근거: 적어도 인간의 경우 비타민 D 결핍과 PAH 사이에 인과 관계가 있음을 뒷받침하는 증거는 없습니다. 또한, 존재하는 경우 인과 관계는 비타민 D가 PAH를 유발/악화시키거나 PAH가 비타민 D 결핍을 유발하는 두 방향일 수 있습니다. 낮은 비타민 D가 PH를 악화시킨다는 것을 암시하는 전임상 또는 소규모 비통제 시험의 데이터만 이용 가능합니다. 따라서 우리가 여기에서 다루고 있는 PAH 환자에 대한 주요 임상 질문은 다음과 같습니다. 비타민 D 수준의 회복이 PAH 환자의 임상적 개선과 더 나은 예후로 이어질 수 있습니까?

따라서 우리의 가설은 안정적인 PAH 및 비타민 D 결핍 환자의 경우 칼시페디올 보충제로 비타민 D 상태를 회복하면 증상과 예후가 개선된다는 것입니다.

주요 목적. 비타민 D 보충제(칼시페디올 0,266mg, 처음 12주 동안은 10일마다 1회, 이후 12주 동안은 2주마다 1회)가 위약과 비교하여 24주차에 임상적 악화 없이 임상적 개선을 유도하는지 분석합니다.

질병. 이 연구는 PAH 및 심각한 비타민 D 결핍 환자를 대상으로 수행됩니다. 환자는 최소 6주 동안 PAH에 대한 표준 치료를 받았음에도 불구하고 2022 유럽 호흡기 학회/유럽 심장 학회 지침에 따라 1년 사망의 중간 위험에 처하게 됩니다. 무작위화 전.

임상 단계. 스페인에서 시판되는 비타민 D(Hidroferol® 0,266mg)의 이환율과 사망률의 복합 평가변수로 측정된 치료 효과를 분석하는 제4상 임상 시험입니다.

참여 센터. 이는 스페인의 9개 병원 기반 폐고혈압 센터에서 수행될 다기관 연구입니다.

윤리 및 환자 동의. 각 참여 센터의 기관 검토 위원회에서 프로토콜을 승인하고, 임상시험 지침 및 헬싱키 선언에 따라 연구가 수행됩니다. 모든 환자는 서면 동의서를 제공합니다.

연구 설계. 다심, 무작위, 위약 대조(1:1 비율), 4중 맹검, 병렬, 추가, 우월성 시험.

실험 약물 및 투여 경로. 활성 팔의 환자는 경구용 칼시페디올(25-OH 비타민 D3) 또는 위약을 투여받게 됩니다.

복용량: Hydroferol® 연질 캡슐 1개(0.266mg) 또는 위약 캡슐 1개를 처음 12주 동안 10일마다 한 번씩 투여하고 다음 12주 동안 2주마다 한 캡슐을 투여합니다.

추가 기능. 무작위 배정 시 환자는 ERS/ESC 지침에 따라 PAH에 대한 특정 약물을 포함한 표준 치료로 치료를 받아야 하며 최소 6주 동안 안정적이어야 합니다. 환자는 활성 또는 위약 치료를 시작하고 현재 PAH 치료를 유지합니다.

연구 대상 인구: PAH 및 심각한 비타민 D 결핍증 진단을 받은 18~75세의 남녀 연령층 환자.

환자 모집. 이전에 PAH 진단을 받았고 6주 동안 안정적이며 참여 병원의 PH 환자 외래 진료소에 정기적으로 참석하는 환자가 모집됩니다.

PAH 진단. 2022 유럽 심장학회/유럽 호흡기 학회 지침에 따른 PAH 진단은 공인된 PH 참조 단위에서 수행되어야 합니다. 따라서 환자는 다른 증상이 없는 경우 우심 카테터 삽입으로 측정한 혈역학 매개변수 mPAP >20mmHg, 폐동맥쐐기압(PAWP) ≤15mmHg 및 폐혈관 저항(PVR) >2WU)을 갖춘 모세혈관전 PH를 나타내야 합니다. 만성 혈전색전성 PH, 폐질환과 관련된 PH 등 모세혈관전 PH의 원인.

심각한 비타민 D 결핍의 정의. 비타민 D 상태에 대한 가장 좋은 바이오마커는 25(OH)-비타민 D 또는 칼시페디올이라고도 알려진 수산화 형태 또는 비타민 D, 25(OH)-콜레칼시페롤의 혈청 또는 혈장 수준입니다. 최적 수준이나 부족 또는 결핍을 나타내는 수준에 대한 보편적인 합의는 없지만, 대부분의 과학 학회 및 규제 기관에서는 비타민 D 결핍을 혈청 또는 혈장 25(OH)-비타민 D 수준이 20ng/ml 미만인 것으로 정의합니다. 이에 따르면 스페인 코호트 PAH 환자의 95%가 비타민 D 결핍을 보였다. 그러나 가장 낮은 값을 가진 환자는 예후가 더 좋지 않아 결손의 심각도에 따라 중요한 차이가 있음을 시사합니다. 따라서 가장 심각한 결핍증을 앓고 있는 환자는 가장 큰 혜택을 받는 환자일 것으로 예상됩니다. 심각한 결핍에 대해 널리 받아들여지는 정의는 없습니다. 여기서는 심각한 비타민 D 결핍을 혈청 25(OH)-비타민 D 수치가 12ng/ml 이하로 정의합니다. 이 정의와 스페인 PAH 코호트의 데이터에 따르면 적격 PAH 환자의 ~75%가 이 범주에 속할 것으로 예상됩니다. 이 임의의 컷오프 값은 최대 이익을 얻을 것으로 예상되는 많은 비율의 환자를 모집하려는 의도입니다. 따라서 잠재적으로 한계 이익을 얻을 수 있는 값이 12-20ng/ml인 환자는 제외됩니다.

무작위화. 환자는 위약(대조군) 또는 Hidroferol(활성군)에 1:1로 무작위 배정됩니다. Windows용 SAS 9 소프트웨어를 사용하여 무작위 목록이 생성됩니다. 연구자가 보다 사용자 친화적인 인터페이스를 사용하여 후보 피험자를 무작위로 선택할 수 있도록 무작위 목록을 REDCap 프로그램으로 가져옵니다. 치료 그룹에서 균형 잡힌 무작위화를 달성하기 위해 선택 기준을 충족하는 피험자는 치료 그룹 간에 무작위로 배정됩니다. 치료 배정은 중앙 집중화되어 순서가 숨겨집니다.

블라인드 및 마스킹. 위약 캡슐은 활성 치료 캡슐과 동일합니다. 각 환자에 대한 캡슐 배치는 코드화되고 생산 회사는 코드를 SCReN 플랫폼에 제공하여 환자와 조사자, 현지 약국이 눈에 띄지 않도록 합니다.

연구의 주요 변수. 다음 변수의 기준값과 6개월 값을 비교하고 복합 평가변수 또는 2차 목표로 사용합니다: a) 6MWD, b) 혈청 pro-BNP, c) 기능적 분류(WHO/NYAS), d) 비침습적 세 가지 이전 변수, e) TAPSE에 의해 심초음파로 분석된 심실 기능 및 f) 기계적 매개변수: 혈청 노긴 수준(차이: 6개월에서 기준선을 뺀 값)을 기반으로 한 위험 점수(NIRS). 또한, emPHasis-10 설문지를 이용하여 삶의 질을 비교한다. 에코 도플러는 각 병원에서 수행되며 이미지는 한 명의 전문 심장초음파검사자가 중앙에서 맹목적으로 분석합니다.

방문. 0차 방문(-2~-4주): 사전 동의 및 자격 기준, 6MWD, 기능 등급 및 25(OH) 비타민 D 및 NT-proBNP에 대한 혈액 샘플링. 방문 1(0주차): 무작위화. 방문 2(12주차): 25(OH)비타민 D 및 칼슘 수준의 안전성 분석. 방문 3(24주차): 효능 분석. 2주차, 4주차, 10주차, 20주차에 중앙 전화 통화를 통해 준수 여부와 부작용 가능성을 평가합니다.

연구에서 환자 탈퇴. 환자는 다음과 같은 경우에 연구 치료를 중단해야 합니다. 1) 자신의 요청에 따라, 2) 시험자의 의견으로 연구 치료의 지속이 환자의 안녕에 해로울 수 있는 경우. 3) 연구자가 연구 참여를 지속하는 것이 허용될 수 없다고 판단하는 부작용(AE) 또는 병발성 질환의 발생. 4) 연구자의 관점에서 볼 때 환자 개인의 위험-이익 비율에 부정적인 영향을 미치는 약물이상반응의 발생. 5) 시험 조건 또는 시험자의 지시를 적절하게 따르지 않는 경우 6) 임신 또는 수유 중인 경우 7) 다른 임상시험에 참여하는 경우 8) 환자가 실험약물에 내약성이 없는 경우. 9) 중간 안전성 분석에서 25(OH) 비타민 D 수치가 20ng/ml 미만 또는 100ng/ml 이상인 활성군 환자와 위약군 환자는 중간 안전성 분석에서 20ng/ml 이상 수치를 나타냈습니다.

위험. 하이드로페롤®의 부작용은 때때로 중간 정도로 중요하기는 하지만 일반적으로 흔하지 않습니다(> 1/1,000 ~ < 1/100). 가장 심각한 부작용은 비타민 D의 과도한 섭취와 관련이 있으며, 특히 연구 프로토콜에 따른 경우는 아니지만 고용량의 칼슘과 관련된 경우에 그렇습니다. 가장 특징적인 이상반응은 고칼슘혈증으로 인한 것입니다.

중간 안전성 분석. 혈청 25(OH)비타민 D는 12주차에 활성 치료 또는 위약을 받은 환자를 대상으로 중앙에서 분석됩니다. 결과는 다음의 경우를 제외하고는 환자나 조사자에게 전달되지 않습니다. 25(OH) 비타민 D 수치가 20ng/ml 미만 또는 100ng/ml 이상이거나 고칼슘혈증이 있는 활성 부문의 환자와 값이 20ng/ml 이상인 위약 부문의 환자는 연구에서 중단됩니다.

통계 분석 샘플 크기. 현재 프로젝트의 계산은 주로 REPLACE 시험판(PMID: 33773120)을 기반으로 합니다. 임상적 개선이 3개 변수 중 2개 대신 4개 변수(현재 TAPSE/PASP 포함) 중 2개를 기반으로 한다는 점을 제외하면 두 시험의 주요 평가변수는 유사합니다. 우리는 이로 인해 양군 모두에서 사건이 25% 증가할 것으로 예상합니다. 우리는 위약군이 REPLACE 대조군과 유사하다고 가정하고 비타민 D군이 REPLACE에서 riociguat군과 유사한 임상적 개선을 가져올 것으로 기대합니다. 24주차에 임상적으로 악화되지 않고 임상적으로 호전되는 비율은 비타민D군에서 50%, 위약군에서 25%로 추정됐다. 팔당 환자 51명의 표본 크기는 granmo® 소프트웨어를 사용하여 계산되었습니다(2 표본 빈도, X² 테스트, 단측 알파=0.05, 전력=0.8) 예상 탈락률은 10%.

결과. 모든 분석은 SAS 통계, Windows용 SAS 시스템 버전 9에 적용된 프로그램을 사용하여 수행됩니다. 연구가 끝나면 두 치료군에 따라 데이터 수집 노트에 명시된 대상자의 인구통계학적 변수 및 기타 특성에 대한 요약이 작성됩니다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 연속형 변수는 환자 수(n), 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값 및 최대값을 사용하여 요약되어야 합니다. 범주형 변수는 절대빈도와 상대빈도로 설명됩니다. 통계 분석 계획(SAP)은 데이터베이스 게시 전에 개발 및 마무리되며, 분석에 포함될 피험자의 모집단과 누락, 사용되지 않은 데이터 및 필수가 아닌 데이터를 설명하는 절차를 설명합니다. 그룹 간의 비교는 단측 Fisher의 정확 검정을 사용하여 이루어집니다. 마찬가지로, 이진 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 주요 결과에 대한 다변량 분석이 수행됩니다. 2차 목표에 대한 세부 매개변수의 변경 사항은 반복 측정에 적합한 방법(쌍 t 테스트 또는 동등한 비모수 Wilcoxon Rank-Sum 테스트)을 통해 분석됩니다. 또한, 그룹 간 차이는 그룹별 24주 기준 차이와 기준 차이를 비교하여 수행됩니다. 이는 연속변수의 정규성 검정 결과에 따라 t 검정이나 Mann-Whitney 검정을 통해 확인하게 됩니다. 마지막으로 반복 측정 ANCOVA를 적용하여 가능한 교란 변수의 효과를 확인합니다.

데이터 관리 계획. 연구와 관련된 참가자의 모든 데이터는 전자 데이터 수집(EDC)에 기록되며, 이 데이터의 준비 및 유지 관리는 ISCIII 임상 연구 지원 플랫폼(SCReN)에서 수행됩니다.