Restauração da vitamina D na hipertensão arterial pulmonar (REVIDAH)

EQUIPE DE PESQUISA PI: Diego A. Rodríguez Chiaradía, Co-PI: Francisco Perez-Vizcaino. Investigadores: Joan A. Barberá, Isabel Blanco Vich, Manuel Lopez Meseguer, Amaya Martinez Menaca, Gregorio M Perez Peñate, Raquel López Reyes, Alberto García Ortega, José Andres Tenes, Remedios Otero.

JUSTIFICATIVA: Não há evidências que sustentem que exista uma ligação causal, pelo menos em humanos, entre a deficiência de vitamina D e a HAP. Além disso, se presente, a relação causal pode ser em qualquer direção: vitamina D causando/agravando HAP ou HAP induzindo deficiência de vitamina D. Estão disponíveis apenas dados de ensaios pré-clínicos ou pequenos ensaios não controlados que sugerem que o baixo teor de vitamina D agrava a HP. Assim, a principal questão clínica para pacientes com HAP que abordamos aqui é: A restauração dos níveis de vitamina D leva à melhora clínica e a um melhor prognóstico em pacientes com HAP?

Assim, nossa HIPÓTESE é que em pacientes com HAP estável e deficiência de vitamina D, a restauração do status de vitamina D com suplementos de calcifediol melhora os sintomas e o prognóstico.

OBJETIVO PRINCIPAL. Analisar se um suplemento de vitamina D (0,266 mg de calcifediol, uma vez a cada 10 dias durante as primeiras 12 semanas e uma vez a cada duas semanas nas 12 semanas seguintes) induz melhora clínica sem piora clínica na semana 24 em comparação com placebo.

DOENÇA. O estudo será realizado em pacientes com HAP e déficit grave de vitamina D. Os pacientes estarão em risco intermediário de mortalidade em 1 ano, de acordo com as diretrizes da Sociedade Respiratória Europeia/Sociedade Europeia de Cardiologia de 2022, apesar de receberem tratamento padrão para HAP por pelo menos 6 semanas. antes da randomização.

FASE CLÍNICA. Ensaio clínico de fase IV que analisa os efeitos terapêuticos, medidos por um endpoint composto de morbidade e mortalidade, de uma fonte comercial de vitamina D (Hidroferol® 0,266 mg) disponível na Espanha.

CENTROS PARTICIPANTES. Este é um estudo multicêntrico que será realizado em 9 centros hospitalares de hipertensão pulmonar na Espanha.

ÉTICA E CONSENTIMENTO DO PACIENTE. O conselho de revisão institucional de cada centro participante aprovará o protocolo e o estudo será realizado de acordo com as diretrizes de Boas Práticas Clínicas e a Declaração de Helsinque. Todos os pacientes fornecerão consentimento informado por escrito.

DESIGN DE ESTUDO. Ensaio multicêntrico, randomizado, controlado por placebo (proporção 1:1), quádruplo cego, paralelo, complementar, de superioridade.

MEDICAMENTO EXPERIMENTAL E VIA DE ADMINISTRAÇÃO. Os pacientes no braço ativo receberão calcifediol oral (25-OH vitamina D3) ou placebo.

DOSAGEM: Uma cápsula mole de Hydroferol® (0,266 mg) ou uma cápsula de placebo será administrada uma vez a cada 10 dias durante as primeiras 12 semanas e uma cápsula a cada duas semanas durante as próximas 12 semanas.

ADICIONAR. Na randomização, os pacientes devem ser tratados com os cuidados padrão, incluindo os medicamentos específicos para HAP de acordo com as diretrizes da ERS/ESC e estáveis ​​por pelo menos 6 semanas. Os pacientes iniciarão o tratamento ativo ou placebo e permanecerão com os tratamentos atuais para HAP.

POPULAÇÃO DO ESTUDO: Pacientes de ambos os sexos e idades entre 18 e 75 anos com diagnóstico de HAP e deficiência grave de vitamina D.

RECRUTAMENTO DE PACIENTES. Serão recrutados pacientes com diagnóstico prévio de HAP, estável há 6 semanas, que frequentam regularmente o ambulatório de pacientes com HP dos hospitais participantes.

DIAGNÓSTICO DE HAP. O diagnóstico de HAP de acordo com as diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia/Sociedade Respiratória Europeia de 2022 deve ter sido realizado em uma unidade de referência de HP credenciada. Portanto, os pacientes devem apresentar HP pré-capilar com parâmetros hemodinâmicos, medidos por cateterismo cardíaco direito, de PAPm >20 mmHg, pressão de oclusão da artéria pulmonar (PAP) ≤15 mmHg e resistência vascular pulmonar (RVP) >2 WU)] na ausência de outros causas de HP pré-capilar, como HP tromboembólica crônica e HP associada a doenças pulmonares.

DEFINIÇÃO DE DEFICIÊNCIA GRAVE DE VITAMINA D. O melhor biomarcador do status da vitamina D é o nível sérico ou plasmático da forma hidroxilada ou vitamina D, 25(OH)-colecalciferol, também conhecido como 25(OH)-vitamina D ou calcifediol. Embora não haja um consenso universal sobre seus níveis ideais ou aqueles que representam insuficiência ou deficiência, a maioria das sociedades científicas e agências reguladoras definem deficiência de vitamina D como níveis séricos ou plasmáticos de 25(OH)-vitamina D abaixo de 20 ng/ml. De acordo com isto, noventa e cinco por cento dos pacientes com HAP na coorte espanhola apresentaram deficiência de vitamina D. Contudo, os pacientes com os valores mais baixos apresentaram pior prognóstico, sugerindo que existem diferenças importantes dependendo da gravidade do déficit. Portanto, espera-se que os pacientes com deficiência mais grave sejam aqueles que obtêm maior benefício. Não existe uma definição amplamente aceita de deficiência grave. Aqui, definiremos deficiência grave de vitamina D como níveis séricos de 25(OH)-vitamina D iguais ou inferiores a 12 ng/ml. De acordo com esta definição e os dados da coorte espanhola de HAP, esperamos que ~75% dos pacientes com HAP elegíveis se enquadrem nesta categoria. Este valor de corte arbitrário pretende recrutar uma grande percentagem de pacientes que se espera que tenham o benefício máximo. Portanto, serão excluídos pacientes com valores de 12-20 ng/ml que potencialmente obteriam benefício marginal.

RANDOMIZATION. Os pacientes serão randomizados 1:1 para placebo (braço de controle) ou para Hidroferol (braço ativo). Uma lista de randomização será gerada usando o software SAS 9 para Windows. A lista de randomização será importada para o programa REDCap para que os pesquisadores possam randomizar os candidatos usando uma interface mais amigável. Os indivíduos que atenderem aos critérios de seleção serão randomizados entre os grupos de tratamento, a fim de alcançar uma randomização equilibrada nos grupos de tratamento. A atribuição do tratamento será centralizada, mantendo assim a sequência oculta.

CEGAGEM E MASCARAMENTO. As cápsulas de placebo serão idênticas às do tratamento ativo. O lote de cápsulas de cada paciente será codificado e os códigos serão fornecidos pela empresa produtora à plataforma SCReN que os guardará para que os pacientes e investigadores, a farmácia local, fiquem cegos.

PRINCIPAIS VARIÁVEIS DO ESTUDO. Os valores basais e de 6 meses das seguintes variáveis ​​serão comparados e usados ​​para o endpoint composto ou como objetivos secundários: a) 6MWD, b) pró-BNP sérico, c) classe funcional (OMS/NYAS), d) não invasivo escore de risco (NIRS) baseado nas três variáveis ​​anteriores, e) função ventricular analisada ecocardiograficamente por TAPSE ef) um parâmetro mecanístico: níveis séricos de noggin (diferença: aos 6 meses menos o valor basal). Além disso, a qualidade de vida será comparada por meio do questionário emPHasis-10. O eco-doppler será realizado em cada hospital e as imagens serão analisadas de forma centralizada e cega por um único ecocardiografista especialista.

VISITAS. Visita 0 (-2 a -4 semanas): Consentimento informado e critérios de elegibilidade, TC6, classe funcional e coleta de sangue para 25 (OH) vitamina D e NT-proBNP. Visita 1 (semana 0): Randomização. Visita 2 (semana 12): Análise de segurança dos níveis de 25(OH)vitamina D e cálcio. Visita 3 (semana 24): análise de eficácia. Chamadas telefônicas centrais nas semanas 2, 4, 10 e 20 serão feitas para avaliar a conformidade e possíveis efeitos adversos.

RETIRADA DE PACIENTES DO ESTUDO. Os pacientes devem ser retirados do tratamento do estudo: 1) a seu próprio pedido, 2) quando, na opinião do investigador, a continuação do tratamento do estudo seria prejudicial ao bem-estar do paciente. 3) Ocorrência de eventos adversos (EAs) ou doenças intercorrentes que o investigador julga inaceitável para continuação da participação no estudo. 4) Ocorrência de reações adversas a medicamentos, que tenham, do ponto de vista do investigador, impacto negativo na relação risco-benefício individual do paciente. 5) Descumprimento pertinente das condições do estudo ou instruções do investigador 6) Em caso de gravidez ou amamentação 7) Participação em outro estudo clínico, 8) Paciente não tolera o medicamento experimental. 9) Pacientes no braço ativo com níveis de vitamina D 25 (OH) abaixo de 20 ng/ml ou acima de 100 ng/ml e pacientes no braço placebo com valores acima de 20 ng/ml na análise de segurança intermediária.

RISCOS. As reações adversas do hidroferol® são geralmente incomuns (> 1/1.000 a < 1/100), embora às vezes sejam moderadamente importantes. Os efeitos adversos mais significativos estão relacionados à ingestão excessiva de vitamina D, principalmente quando associada a altas doses de cálcio, o que não ocorre no protocolo do estudo. As reações adversas mais características são devidas à hipercalcemia.

ANÁLISE DE SEGURANÇA INTERMEDIÁRIA. A 25(OH)vitamina D sérica será analisada centralmente em pacientes recebendo tratamento ativo ou placebo em 12 semanas. Os resultados não serão comunicados aos pacientes nem aos investigadores, exceto nos seguintes casos. Pacientes no braço ativo com níveis de 25(OH) vitamina D abaixo de 20 ng/ml ou acima de 100 ng/ml ou com hipercalcemia e pacientes no braço placebo com valores acima de 20 ng/ml serão descontinuados do estudo.

ANÁLISE ESTATÍSTICA Tamanho da amostra. Os cálculos para o presente projeto baseiam-se principalmente no ensaio REPLACE (PMID: 33773120). O objetivo principal em ambos os ensaios é semelhante, exceto que a melhoria clínica se baseia em duas de quatro variáveis ​​(agora inclui TAPSE/PASP) em vez de duas de três. Esperamos que isso leve a um aumento de eventos de 25% em ambos os braços. Assumimos que o nosso grupo placebo é semelhante ao grupo de controle REPLACE e esperamos que o grupo vitamina D leve a uma melhora clínica semelhante à do grupo riociguat no REPLACE. A taxa de melhora clínica sem piora clínica na semana 24 foi estimada em 50% para o grupo da vitamina D e 25% para o placebo. Um tamanho de amostra de 51 pacientes por braço foi calculado usando o software granmo® (com frequência de duas amostras, teste X², alfa unilateral=0,05, potência=0,8) com uma taxa de abandono estimada em 10%.

Resultados. Todas as análises serão realizadas utilizando o programa aplicado às estatísticas SAS, versão 9 do sistema SAS para Windows. Ao final do estudo, serão feitos resumos das variáveis ​​demográficas e demais características dos sujeitos especificadas no caderno de coleta de dados de acordo com os dois grupos de tratamento. Salvo especificação em contrário, todas as variáveis ​​contínuas devem ser resumidas utilizando o número de pacientes (n), média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo. As variáveis ​​categóricas serão descritas por frequência absoluta e relativa. O plano de análise estatística (SAP) será desenvolvido e finalizado antes da publicação da base de dados e descreverá as populações de assuntos a serem incluídos nas análises e os procedimentos para contabilizar dados faltantes, não utilizados e não essenciais. As comparações entre os grupos serão feitas usando o teste exato de Fisher unilateral. Da mesma forma, será feita uma análise multivariada do desfecho principal por meio de uma análise de regressão logística binária. Mudanças nos parâmetros detalhados dos objetivos secundários serão analisadas por meio de métodos adequados para medidas repetidas (teste t pareado ou teste não paramétrico equivalente Wilcoxon Rank-Sum). Além disso, entre as diferenças dos grupos, será realizada uma comparação de 24 semanas versus diferenças basais por grupo. Isto será verificado através do teste t ou teste de Mann-Whitney dependendo dos resultados dos testes de normalidade nas variáveis ​​contínuas. Por fim, medidas repetidas ANCOVA serão aplicadas para verificar efeitos de possíveis variáveis ​​de confusão.

Plano de gerenciamento de dados. Todos os dados dos participantes relacionados ao estudo serão registrados em uma Coleta Eletrônica de Dados (EDC) cuja preparação e manutenção serão realizadas a partir da Plataforma de Apoio à Pesquisa Clínica do ISCIII (SCReN).