Restauración de la vitamina D en la hipertensión arterial pulmonar (REVIDAH)

IP del EQUIPO DE INVESTIGACIÓN: Diego A. Rodríguez Chiaradía, Co-PI: Francisco Perez-Vizcaino. Investigadores: Joan A. Barberá, Isabel Blanco Vich, Manuel López Meseguer, Amaya Martínez Menaca, Gregorio M Pérez Peñate, Raquel López Reyes, Alberto García Ortega, José Andrés Tenes, Remedios Otero.

FUNDAMENTO: No hay evidencia que respalde que exista un vínculo causal, al menos en humanos, entre la deficiencia de vitamina D y la HAP. Además, si está presente, la relación causal podría ser en cualquier dirección: la vitamina D causa o agrava la HAP o la HAP induce la deficiencia de vitamina D. Sólo se dispone de datos de ensayos preclínicos o pequeños ensayos no controlados que sugieren que los niveles bajos de vitamina D agravan la HP. Por lo tanto, la pregunta clínica clave para los pacientes con HAP que abordamos en este documento es: ¿La restauración de los niveles de vitamina D conduce a una mejoría clínica y un mejor pronóstico en los pacientes con HAP?

Por tanto, nuestra HIPÓTESIS es que en pacientes con HAP estable y deficiencia de vitamina D, la restauración del estado de vitamina D con suplementos de calcifediol mejora los síntomas y el pronóstico.

OBJETIVO PRINCIPAL. Analizar si un suplemento de vitamina D (0,266 mg de calcifediol, una vez cada 10 días durante las primeras 12 semanas y una vez cada dos semanas en las siguientes 12 semanas) induce mejoría clínica sin empeoramiento clínico en la semana 24 en comparación con placebo.

ENFERMEDAD. El estudio se realizará en pacientes con HAP y déficit grave de vitamina D. Los pacientes tendrán un riesgo intermedio de mortalidad a 1 año según las directrices de la Sociedad Europea de Respiración/Sociedad Europea de Cardiología de 2022 a pesar de recibir el tratamiento estándar para la HAP durante al menos 6 semanas. antes de la aleatorización.

FASE CLÍNICA. Ensayo clínico de fase IV que analiza los efectos terapéuticos, medidos mediante un criterio de valoración compuesto de morbilidad y mortalidad, de una fuente comercial de vitamina D (Hidroferol® 0,266 mg) disponible en España.

CENTROS PARTICIPANTES. Se trata de un estudio multicéntrico que se llevará a cabo en 9 centros hospitalarios de hipertensión pulmonar en España.

ÉTICA Y CONSENTIMIENTO DEL PACIENTE. La junta de revisión institucional de cada centro participante aprobará el protocolo y el estudio se llevará a cabo de acuerdo con las pautas de Buenas Prácticas Clínicas y la Declaración de Helsinki. Todos los pacientes proporcionarán su consentimiento informado por escrito.

DISEÑO DEL ESTUDIO. Ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo (proporción 1:1), cuádruple ciego, paralelo, complementario y de superioridad.

FÁRMACO EXPERIMENTAL Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN. Los pacientes del grupo activo recibirán calcifediol oral (25-OH vitamina D3) o placebo.

DOSIS: Se administrará una cápsula blanda de Hydroferol® (0,266 mg) o una cápsula de placebo una vez cada 10 días durante las primeras 12 semanas y una cápsula cada dos semanas durante las siguientes 12 semanas.

AÑADIR. En la aleatorización, los pacientes deben recibir tratamiento estándar, incluidos los medicamentos específicos para la HAP, según las pautas de la ERS/ESC y deben ser estables durante al menos 6 semanas. Los pacientes comenzarán el tratamiento activo o placebo y permanecerán con sus tratamientos actuales para la HAP.

POBLACIÓN DE ESTUDIO: Pacientes de ambos sexos y edades entre 18 años y 75 años con diagnóstico de HAP y deficiencia grave de vitamina D.

RECLUTAMIENTO DE PACIENTES. Se reclutarán pacientes con diagnóstico previo de HAP, estable durante las 6 semanas, que acudan periódicamente a la consulta externa de pacientes de HP de los hospitales participantes.

DIAGNÓSTICO de la HAP. El diagnóstico de HAP según las directrices de la Sociedad Europea de Cardiología/Sociedad Europea de Respiración de 2022 debe haberse realizado en una unidad de referencia de HP acreditada. Por tanto, los pacientes deben presentar HP precapilar con parámetros hemodinámicos, medidos mediante cateterismo cardíaco derecho, de mPAP >20 mmHg, presión de enclavamiento de la arteria pulmonar (PAWP) ≤15 mmHg y resistencia vascular pulmonar (PVR) >2 WU)] en ausencia de otros causas de HP precapilar, como la HP tromboembólica crónica y la HP asociada a enfermedades pulmonares.

DEFINICIÓN DE DEFICIENCIA GRAVE DE VITAMINA D. El mejor biomarcador del estado de la vitamina D es el nivel sérico o plasmático de la forma hidroxilada de la vitamina D, 25(OH)-colecalciferol, también conocida como 25(OH)-vitamina D o calcifediol. Aunque no existe un consenso universal sobre sus niveles óptimos o los que representan insuficiencia o deficiencia, la mayoría de sociedades científicas y agencias reguladoras definen la deficiencia de vitamina D como niveles séricos o plasmáticos de 25(OH)-vitamina D inferiores a 20 ng/ml. Según este, el noventa y cinco por ciento de los pacientes con HAP de la cohorte española presentaban deficiencia de vitamina D. Sin embargo, los pacientes con los valores más bajos mostraron peor pronóstico, lo que sugiere que existen diferencias importantes según la gravedad del déficit. Por lo tanto, se espera que los pacientes con la deficiencia más grave sean los que obtengan el mayor beneficio. No existe una definición ampliamente aceptada de deficiencia grave. En este documento, definiremos la deficiencia grave de vitamina D como niveles séricos de 25 (OH) -vitamina D iguales o inferiores a 12 ng/ml. De acuerdo con esta definición y los datos de la cohorte española de HAP, esperamos que ~75% de los pacientes con HAP que de otro modo serían elegibles encajen en esta categoría. Este valor de corte arbitrario pretende reclutar un gran porcentaje de pacientes que se espera que obtengan el máximo beneficio. Por tanto, se excluirán los pacientes con valores de 12-20 ng/ml que potencialmente obtendrían un beneficio marginal.

ALEATORIZACIÓN. Los pacientes serán asignados al azar 1:1 a placebo (el brazo de control) o a Hidroferol (brazo activo). Se generará una lista de aleatorización utilizando el software SAS 9 para Windows. La lista de aleatorización se importará al programa REDCap para que los investigadores puedan aleatorizar a los sujetos candidatos mediante una interfaz más fácil de usar. Los sujetos que cumplan con los criterios de selección serán asignados al azar entre grupos de tratamiento, para lograr una aleatorización equilibrada en los grupos de tratamiento. La asignación del tratamiento será centralizada, manteniendo así la secuencia oculta.

CEGAMIENTO Y ENMASCARAMIENTO. Las cápsulas de placebo serán idénticas a las del tratamiento activo. Se codificará el lote de cápsulas para cada paciente y la empresa productora proporcionará los códigos a la plataforma SCReN, quien los conservará para que los pacientes, los investigadores y la farmacia local estén ciegos.

PRINCIPALES VARIABLES DEL ESTUDIO. Se compararán los valores iniciales y a los 6 meses de las siguientes variables y se utilizarán para el criterio de valoración compuesto o como objetivos secundarios: a) 6MWD, b) pro-BNP sérico, c) clase funcional (OMS/NYAS), d) no invasivo puntuación de riesgo (NIRS) basada en las tres variables anteriores, e) función ventricular analizada ecocardiográficamente mediante TAPSE y f) un parámetro mecanicista: niveles séricos de noggin (diferencia: a los 6 meses menos el valor inicial). Además, la calidad de vida se comparará mediante el cuestionario emPHasis-10. Se realizará eco-doppler en cada hospital y las imágenes serán analizadas de forma centralizada y ciega por un único ecocardiógrafo experto.

VISITAS. Visita 0 (-2 a -4 semanas): consentimiento informado y criterios de elegibilidad, 6MWD, clase funcional y muestreo de sangre para 25 (OH) vitamina D y NT-proBNP. Visita 1 (semana 0): Aleatorización. Visita 2 (semana 12): Análisis de seguridad de los niveles de 25 (OH) vitamina D y calcio. Visita 3 (semana 24): análisis de eficacia. Se realizarán llamadas telefónicas centrales en las semanas 2, 4, 10 y 20 para evaluar el cumplimiento y los posibles efectos adversos.

RETIRO DE PACIENTES DEL ESTUDIO. Los pacientes deben ser retirados del tratamiento del estudio: 1) a petición propia, 2) cuando, en opinión del investigador, la continuación del tratamiento del estudio sería perjudicial para el bienestar del paciente. 3) Aparición de eventos adversos (EA) o enfermedades intercurrentes que el investigador considere inaceptables para la continuación de la participación en el estudio. 4) Aparición de reacciones adversas a los medicamentos, que tienen, desde el punto de vista del investigador, un impacto negativo en la relación riesgo-beneficio individual del paciente. 5) Incumplimiento pertinente de las condiciones del estudio o instrucciones por parte del investigador 6) En caso de embarazo o lactancia 7) Participación en otro estudio clínico, 8) El paciente no tolera el fármaco experimental. 9) Pacientes del grupo activo con niveles de 25 (OH) vitamina D inferiores a 20 ng/ml o superiores a 100 ng/ml y pacientes del grupo de placebo con valores superiores a 20 ng/ml en el análisis de seguridad intermedio.

RIESGOS. Las reacciones adversas del hidroferol® son generalmente poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), aunque en ocasiones son moderadamente importantes. Los efectos adversos más importantes están relacionados con la ingesta excesiva de vitamina D, especialmente cuando se asocia con altas dosis de calcio, lo que no es el caso según el protocolo del estudio. Las reacciones adversas más características se deben a la hipercalcemia.

ANÁLISIS DE SEGURIDAD INTERMEDIO. La 25 (OH) vitamina D sérica se analizará de forma centralizada en pacientes que reciben el tratamiento activo o placebo a las 12 semanas. Los resultados no se comunicarán a los pacientes ni a los investigadores, excepto en los siguientes casos. Los pacientes del grupo activo con niveles de 25(OH) vitamina D inferiores a 20 ng/ml o superiores a 100 ng/ml o con hipercalcemia y los pacientes del grupo de placebo con valores superiores a 20 ng/ml serán suspendidos del estudio.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO Tamaño de la muestra. Los cálculos para el presente proyecto se basan principalmente en el ensayo REPLACE (PMID: 33773120). El criterio de valoración principal en ambos ensayos es similar excepto que la mejoría clínica se basa en dos de cuatro variables (ahora incluye TAPSE/PASP) en lugar de dos de tres. Esperamos que esto conduzca a un aumento de eventos del 25% en ambos brazos. Suponemos que nuestro grupo de placebo es similar al grupo de control REPLACE y esperamos que el grupo de vitamina D conduzca a una mejoría clínica similar a la del grupo de riociguat en REPLACE. Se estimó que la tasa de mejoría clínica sin empeoramiento clínico en la semana 24 fue del 50% para el grupo de vitamina D y del 25% para el grupo de placebo. Se calculó un tamaño de muestra de 51 pacientes por brazo utilizando el software granmo® (con frecuencia de dos muestras, prueba X², alfa unilateral = 0,05, potencia = 0,8) con una tasa de deserción estimada del 10%.

Resultados. Todos los análisis se realizarán utilizando el programa aplicado a las estadísticas SAS, versión 9 del sistema SAS para Windows. Al final del estudio se realizarán resúmenes de las variables demográficas y otras características de los sujetos especificadas en el cuaderno de recogida de datos según los dos grupos de tratamiento. A menos que se especifique lo contrario, todas las variables continuas se resumirán utilizando el número de pacientes (n), la media, la desviación estándar, la mediana, el mínimo y el máximo. Las variables categóricas se describirán mediante frecuencia absoluta y relativa. El plan de análisis estadístico (SAP) se desarrollará y finalizará antes de la publicación de la base de datos y describirá las poblaciones de sujetos que se incluirán en los análisis y los procedimientos para contabilizar los datos faltantes, no utilizados y no esenciales. Las comparaciones entre grupos se realizarán mediante la prueba exacta de Fisher unilateral. Asimismo, se realizará un análisis multivariado del resultado principal mediante un análisis de regresión logística binaria. Los cambios en los parámetros detallados de los objetivos secundarios se analizarán mediante métodos adecuados para medidas repetidas (prueba t pareada o prueba no paramétrica equivalente de suma de rangos de Wilcoxon). Además, entre las diferencias grupales, se realizará una comparación de las diferencias de 24 semanas con las iniciales por grupo. Esto se comprobará mediante la prueba t o la prueba de Mann-Whitney en función de los resultados de las pruebas de normalidad en las variables continuas. Finalmente, se aplicarán medidas repetidas ANCOVA para comprobar los efectos de posibles variables de confusión.

Plan de Gestión de Datos. Todos los datos de los participantes relacionados con el estudio quedarán registrados en una Recogida Electrónica de Datos (EDC) cuya preparación y mantenimiento se realizará desde la Plataforma de Soporte a la Investigación Clínica (SCReN) del ISCIII.