Restaurering av vitamin D i pulmonal arteriell hypertensjon (REVIDAH)

FORSKNINGSLAG PI: Diego A. Rodríguez Chiaradía, Co-PI: Francisco Perez-Vizcaino. Etterforskere: Joan A. Barberá, Isabel Blanco Vich, Manuel Lopez Meseguer, Amaya Martinez Menaca, Gregorio M Perez Peñate, Raquel López Reyes, Alberto García Ortega, Jose Andres Tenes, Remedios Otero.

BAKGRUNN: Det er ingen bevis som støtter at det er en årsakssammenheng, i hvert fall hos mennesker, mellom vitamin D-mangel og PAH. Dessuten, hvis tilstede, kan årsakssammenhengen være i begge retninger: vitamin D som forårsaker/forverrer PAH eller PAH som induserer vitamin D-mangel. Kun data fra prekliniske eller små ukontrollerte studier er tilgjengelige som tyder på at lavt vitamin D forverrer PH. Derfor er det sentrale kliniske spørsmålet for PAH-pasienter som vi tar opp her: Fører gjenoppretting av vitamin D-nivåer til klinisk forbedring og bedre prognose hos PAH-pasienter?

Derfor er vår HYPOTESE at hos pasienter med stabil PAH- og vitamin D-mangel vil gjenoppretting av vitamin D-statusen med kalsifedioltilskudd forbedre symptomer og prognose.

HOVEDOPPGAVE. For å analysere om et vitamin D-tilskudd (0,266 mg kalsifediol, én gang hver 10. dag de første 12 ukene og én gang annenhver uke i de påfølgende 12 ukene) induserer klinisk bedring uten klinisk forverring ved uke 24 sammenlignet med placebo.

SYKDOM. Studien vil bli utført på pasienter med PAH og alvorlig underskudd av vitamin D. Pasienter vil ha middels risiko for 1-års dødelighet i henhold til 2022 European Respiratory Society / European Society of Cardiology retningslinjer til tross for at de har mottatt standardbehandling for PAH i minst 6 uker før randomisering.

KLINISK FASE. Fase IV klinisk studie som analyserer de terapeutiske effektene, målt ved et sammensatt endepunkt av sykelighet og dødelighet, av en kommersiell kilde til vitamin D (Hidroferol® 0,266 mg) tilgjengelig i Spania.

DELTAGENDE SENTRE. Dette er en multisentrisk studie som vil bli utført i 9 sykehusbaserte pulmonal hypertensjonssentre i Spania.

ETIKK OG PASIENTENS SAMTYKKE. Den institusjonelle vurderingskomiteen ved hvert deltakende senter vil godkjenne protokollen, og studien vil bli utført i samsvar med retningslinjer for god klinisk praksis og Helsinki-erklæringen. Alle pasienter vil gi skriftlig informert samtykke.

STUDERE DESIGN. Multisentrisk, randomisert, placebokontrollert (1:1 proporsjon), firedobbel blind, parallell, tilleggsstudie, overlegenhet.

EKSPERIMENTELL MEDIKEL OG ADMINISTRASJONSVEI. Pasienter i den aktive armen vil få oral calcifediol (25-OH vitamin D3) eller placebo.

DOSERING: Én Hydroferol® myk kapsel (0,266 mg) eller én placebokapsel vil bli administrert én gang hver 10. dag de første 12 ukene og én kapsel annenhver uke de neste 12 ukene.

TILLEGG. Ved randomisering må pasienter behandles med standardbehandling inkludert de spesifikke legemidlene for PAH i henhold til ERS/ESC-retningslinjer og stabile i minst 6 uker. Pasienter vil starte den aktive eller placebobehandlingen og forbli med sine nåværende PAH-behandlinger.

STUDIEBEFOLKNING: Pasienter av begge kjønn og alder mellom 18 år og 75 år med diagnosen PAH og alvorlig vitamin D-mangel.

PASIENTREKRUTTERING. Pasienter med tidligere diagnose av PAH, stabil i 6 uker, som regelmessig går på PH-pasientklinikken ved de deltakende sykehusene, vil bli rekruttert.

DIAGNOSE av PAH. PAH-diagnose i henhold til 2022 European Society of Cardiology/European Respiratory Society-retningslinjer må være utført i en akkreditert PH-referanseenhet. Derfor må pasienter presentere prekapillær PH med hemodynamiske parametere, målt ved høyre hjertekateterisering, på mPAP >20 mmHg, lungearteriekiletrykk (PAWP) ≤15 mmHg og pulmonal vaskulær motstand (PVR) >2 WU)] i fravær av andre årsaker til prekapillær PH, slik som kronisk tromboembolisk PH og PH assosiert med lungesykdommer.

DEFINISJON AV ALVORLIG D-VITAMIN-MANGEL. Den beste biomarkøren for vitamin D-status er serum- eller plasmanivået av den hydroksylerte formen eller vitamin D, 25(OH)-kolekalsiferol, også kjent som 25(OH)-vitamin D eller kalsifediol. Selv om det ikke er noen universell konsensus om dets optimale nivåer eller de som representerer insuffisiens eller mangel, definerer de fleste vitenskapelige samfunn og reguleringsorganer vitamin D-mangel som serum- eller plasmanivåer på 25(OH)-vitamin D under 20 ng/ml. I følge dette viste nittifem prosent av pasientene med PAH i den spanske kohorten vitamin D-mangel. Pasienter med de laveste verdiene viste imidlertid dårligere prognose, noe som tyder på at det er viktige forskjeller avhengig av alvorlighetsgraden av underskuddet. Derfor forventes det at pasienter med den alvorligste mangelen er de som oppnår størst utbytte. Det er ingen allment akseptert definisjon av alvorlig mangel. Her vil vi definere alvorlig vitamin D-mangel som serum 25(OH)-vitamin D-nivåer lik eller mindre enn 12 ng/ml. I henhold til denne definisjonen og dataene til den spanske PAH-kohorten forventer vi at ~75 % av de ellers kvalifiserte PAH-pasientene vil passe inn i denne kategorien. Denne vilkårlige grenseverdien har til hensikt å rekruttere en stor prosentandel av pasientene som forventes å ha maksimal fordel. Derfor vil pasienter med verdier på 12-20 ng/ml som potensielt vil oppnå marginal fordel bli ekskludert.

TILFELDIGHET. Pasientene vil bli randomisert 1:1 til placebo (kontrollarmen) eller til Hidroferol (aktiv arm). En randomiseringsliste vil bli generert ved hjelp av SAS 9-programvaren for Windows. Randomiseringslisten vil bli importert inn i REDCap-programmet slik at forskere kan randomisere kandidatemner ved hjelp av et mer brukervennlig grensesnitt. Forsøkspersoner som oppfyller utvalgskriteriene vil bli randomisert mellom behandlingsgrupper, for å oppnå balansert randomisering i behandlingsgrupper. Behandlingsoppdraget vil bli sentralisert, og dermed holde sekvensen skjult.

BLINDING OG MASKERING. Placebo-kapsler vil være identiske med den aktive behandlingen. Batchen med kapsler for hver pasient vil bli kodifisert og koder vil bli gitt av det produserende selskapet til SCReN-plattformen som vil beholde dem slik at pasienter og etterforskere, det lokale apoteket vil være blinde.

STUDIENS HOVEDVARIABLER. Baseline- og 6-månedersverdier for følgende variabler vil bli sammenlignet og brukes enten for det sammensatte endepunktet eller som sekundære mål: a) 6MWD, b) serum pro-BNP, c) funksjonell klasse (WHO/NYAS), d) ikke-invasiv risikoscore (NIRS) basert på de tre foregående variablene, e) ventrikkelfunksjon analysert ekkokardiografisk ved TAPSE og f) en mekanistisk parameter: serum noggin-nivåer (forskjell: ved 6 måneder minus baseline). I tillegg vil livskvalitet bli sammenlignet ved hjelp av emPHasis-10 spørreskjema. Ekko-doppler vil bli utført på hvert sykehus og bildene vil bli sentralt og blindt analysert av en enkelt ekspert ekkokardiograf.

BESØK. Besøk 0 (-2 til -4 uker): Informert samtykke og kvalifikasjonskriterier, 6MWD, funksjonsklasse og blodprøvetaking for 25(OH) vitamin D og NT-proBNP. Besøk 1 (uke 0): Randomisering. Besøk 2 (uke 12): Sikkerhetsanalyse av 25(OH) vitamin D og kalsiumnivåer. Besøk 3 (uke 24): analyse av effekt. Sentraltelefoner i uke 2, 4, 10 og 20 vil bli foretatt for å vurdere etterlevelse og mulige uheldige effekter.

UTTREKKING AV PASIENTER FRA STUDIE. Pasienter må trekkes fra studiebehandlingen: 1) etter eget ønske, 2) når videreføring av studiebehandlingen etter utrederens mening vil være skadelig for pasientens velvære. 3) Forekomst av uønskede hendelser (AE) eller interkurrente sykdommer som etterforskeren vurderer som uakseptable for fortsettelse av deltakelse i studien. 4) Forekomst av uønskede legemiddelreaksjoner, som fra utrederens synspunkt har en negativ innvirkning på pasientens individuelle risiko-nytte-forhold. 5) Relevant manglende overholdelse av betingelsene for studien eller instruksjoner fra etterforskeren 6) Ved graviditet eller amming 7) Deltakelse i en annen klinisk studie, 8) Pasienten tåler ikke det eksperimentelle legemidlet. 9) Pasienter i den aktive armen med 25 (OH) vitamin D-nivåer under 20 ng/ml eller over 100 ng/ml og pasienter i placebo-armen med verdier over 20 ng/ml i den mellomliggende sikkerhetsanalysen.

RISIKO. Bivirkninger av hydroferol® er generelt uvanlige (> 1/1000 til < 1/100), selv om de noen ganger er moderat viktige. De mest signifikante bivirkningene er relatert til overdreven inntak av vitamin D, spesielt når det er forbundet med høye doser kalsium, noe som ikke er tilfellet per studieprotokoll. De mest karakteristiske bivirkningene skyldes hyperkalsemi.

MELLOM SIKKERHETSANALYSE. Serum 25(OH)vitamin D vil bli sentralt analysert hos pasienter som får enten den aktive behandlingen eller placebo etter 12 uker. Resultatene vil verken bli kommunisert til pasienter eller etterforskere bortsett fra følgende tilfeller. Pasienter i den aktive armen med 25(OH) vitamin D-nivåer under 20 ng/ml eller over 100 ng/ml eller med hyperkalsemi og pasienter i placebo-armen med verdier over 20 ng/ml vil bli avbrutt fra studien.

STATISTISK ANALYSE Prøvestørrelse. Beregninger for dette prosjektet er hovedsakelig basert på REPLACE-studien (PMID: 33773120). Hovedendepunktet i begge studiene er likt bortsett fra at klinisk forbedring er basert på to av fire variabler (inkluderer nå TAPSE/PASP) i stedet for to av tre. Vi forventer at dette vil føre til en økning i hendelser på 25 % i begge armer. Vi antar at placebogruppen vår ligner på REPLACE-kontrollgruppen, og vi forventer at vitamin D-gruppen vil føre til en klinisk forbedring som ligner på riociguat-gruppen i REPLACE. Graden av klinisk forbedring uten klinisk forverring ved uke 24 ble estimert til å være 50 % for vitamin D-gruppen og 25 % for placebo. En prøvestørrelse på 51 pasienter per arm ble beregnet ved bruk av granmo®-programvare (med to-prøvefrekvens, X²-test, ensidig alfa=0,05, effekt=0,8) med en estimert frafallsprosent på 10 %.

Utfall. Alle analyser vil bli utført ved hjelp av programmet brukt på SAS-statistikken, versjon 9 av SAS-systemet for Windows. På slutten av studien vil det bli laget oppsummeringer av de demografiske variablene og andre kjennetegn ved emnene spesifisert i datainnsamlingsnotatboken i henhold til de to behandlingsgruppene. Med mindre annet er spesifisert, skal alle kontinuerlige variabler oppsummeres ved bruk av antall pasienter (n), gjennomsnitt, standardavvik, median, minimum og maksimum. Kategoriske variabler skal beskrives ved absolutt og relativ frekvens. Den statistiske analyseplanen (SAP) vil bli utviklet og ferdigstilt før publisering av databasen og vil beskrive populasjonene av forsøkspersoner som skal inkluderes i analysene og prosedyrene for regnskap for manglende, ubrukte og ikke-essensielle data. Sammenligninger mellom grupper vil bli gjort ved å bruke ensidig Fishers eksakte test. Likeledes vil en multivariat analyse av hovedresultatet bli gjort ved hjelp av en binær logistisk regresjonsanalyse. Endringer på detaljerte parametere på sekundære mål, vil bli analysert gjennom egnede metoder for gjentatte mål (paret t-test eller tilsvarende ikke-parametrisk Wilcoxon Rank-Sum test). Også mellom gruppeforskjeller vil bli utført ved å sammenligne 24 ukers vs. baselineforskjeller etter gruppe. Dette vil bli sjekket gjennom t-test eller Mann-Whitney-test avhengig av resultatene av normalitetstestene i de kontinuerlige variablene. Til slutt vil gjentatte tiltak ANCOVA bli brukt for å sjekke effekter av mulige konfunderende variabler.

Databehandlingsplan. Alle dataene til deltakerne knyttet til studien vil bli registrert i en elektronisk datainnsamling (EDC) hvis forberedelse og vedlikehold vil bli utført fra ISCIII Support Platform for Clinical Research (SCReN).