Restaurering af D-vitamin i pulmonal arteriel hypertension (REVIDAH)

FORSKNINGSHOLDET PI: Diego A. Rodríguez Chiaradía, Co-PI: Francisco Perez-Vizcaino. Efterforskere: Joan A. Barberá, Isabel Blanco Vich, Manuel Lopez Meseguer, Amaya Martinez Menaca, Gregorio M Perez Peñate, Raquel López Reyes, Alberto García Ortega, Jose Andres Tenes, Remedios Otero.

RATIONALE: Der er ingen beviser, der understøtter, at der er en årsagssammenhæng, i det mindste hos mennesker, mellem D-vitaminmangel og PAH. Desuden kan årsagssammenhængen, hvis den er til stede, være i begge retninger: D-vitamin forårsager/forværrer PAH eller PAH-inducerer D-vitaminmangel. Kun data fra prækliniske eller små ukontrollerede forsøg er tilgængelige, der tyder på, at lavt D-vitamin forværrer PH. Det centrale kliniske spørgsmål for PAH-patienter, som vi behandler her, er: Fører genoprettelse af D-vitaminniveauer til klinisk forbedring og bedre prognose hos PAH-patienter?

Vores HYPOTESE er således, at hos patienter med stabil PAH- og D-vitaminmangel forbedrer genopretning af D-vitaminstatus med calcifedioltilskud symptomer og prognose.

HOVEDMÅL. At analysere, om et D-vitamintilskud (0,266 mg calcifediol, én gang hver 10. dag i de første 12 uger og én gang hver anden uge i de efterfølgende 12 uger) inducerer klinisk forbedring uden klinisk forværring i uge 24 sammenlignet med placebo.

SYGDOM. Undersøgelsen vil blive udført på patienter med PAH og alvorligt underskud af D-vitamin. Patienter vil være i mellemrisiko for 1-års dødelighed i henhold til 2022 European Respiratory Society / European Society of Cardiology guidelines på trods af at have modtaget standardbehandling for PAH i mindst 6 uger før randomisering.

KLINISK FASE. Fase IV klinisk forsøg, der analyserer de terapeutiske virkninger, målt ved et sammensat endepunkt af sygelighed og dødelighed, af en kommerciel kilde til vitamin D (Hidroferol® 0,266 mg) tilgængelig i Spanien.

DELTAGENDE CENTER. Dette er en multicentrisk undersøgelse, der vil blive udført i 9 hospitalsbaserede pulmonale hypertensionscentre i Spanien.

ETIK OG PATIENTENS SAMTYKKE. Det institutionelle bedømmelsesudvalg på hvert deltagende center vil godkende protokollen, og undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med retningslinjerne for god klinisk praksis og Helsinki-erklæringen. Alle patienter vil give skriftligt informeret samtykke.

STUDERE DESIGN. Multicentrisk, randomiseret, placebokontrolleret (1:1 proportion), firedobbelt blind, parallel, add-on, overlegenhedsforsøg.

EKSPERIMENTELT LÆGEMIDDEL OG ADMINISTRATIONSVEJ. Patienter i den aktive arm vil modtage oral calcifediol (25-OH vitamin D3) eller placebo.

DOSERING: En Hydroferol® blød kapsel (0,266 mg) eller en placebokapsel vil blive administreret én gang hver 10. dag i de første 12 uger og én kapsel hver anden uge i de næste 12 uger.

TILFØJELSE. Ved randomisering skal patienter behandles med standardbehandlingen inklusive de specifikke lægemidler til PAH i henhold til ERS/ESC-retningslinjer og stabile i mindst 6 uger. Patienter vil starte den aktive behandling eller placebobehandling og forblive med deres nuværende PAH-behandlinger.

UNDERSØGELSESPOPULATION: Patienter af begge køn og i alderen mellem 18 år og 75 år med diagnosen PAH og alvorlig D-vitaminmangel.

PATIENTREKRUTTERING. Patienter med en tidligere diagnose af PAH, stabil i de 6 uger, som regelmæssigt går på PH-patientklinikken på de deltagende hospitaler, vil blive rekrutteret.

DIAGNOSE af PAH. PAH-diagnose i henhold til 2022 European Society of Cardiology/European Respiratory Society-retningslinjer skal være udført i en akkrediteret PH-referenceenhed. Derfor skal patienter præsentere prækapillær PH med hæmodynamiske parametre, målt ved højre hjertekateterisering, på mPAP >20 mmHg, pulmonal arteriekiletryk (PAWP) ≤15 mmHg og pulmonal vaskulær modstand (PVR) >2 WU)] i fravær af andre årsager til prækapillær PH, såsom kronisk tromboembolisk PH og PH forbundet med lungesygdomme.

DEFINITION AF ALVORLIG D-VITAMIN-MANGEL. Den bedste biomarkør for vitamin D-status er serum- eller plasmaniveauet af den hydroxylerede form eller vitamin D, 25(OH)-cholecalciferol, også kendt som 25(OH)-vitamin D eller calcifediol. Selvom der ikke er nogen universel konsensus om dets optimale niveauer eller dem, der repræsenterer insufficiens eller mangel, definerer de fleste videnskabelige samfund og regulerende agenturer vitamin D-mangel som serum- eller plasmaniveauer af 25(OH)-vitamin D under 20 ng/ml. Ifølge dette udviste 95 procent af patienterne med PAH i den spanske kohorte D-vitaminmangel. Patienter med de laveste værdier viste imidlertid dårligere prognose, hvilket tyder på, at der er vigtige forskelle afhængigt af sværhedsgraden af ​​underskuddet. Derfor forventes patienter med den alvorligste mangel at være dem, der opnår størst fordel. Der er ingen almindeligt accepteret definition af alvorlig mangel. Heri vil vi definere alvorlig D-vitaminmangel som serum 25(OH)-vitamin D niveauer lig med eller mindre end 12 ng/ml. Ifølge denne definition og data fra den spanske PAH-kohorte forventer vi, at ~75 % af de ellers kvalificerede PAH-patienter vil passe ind i denne kategori. Denne vilkårlige cutoff-værdi har til hensigt at rekruttere en stor procentdel af patienter, som forventes at have den maksimale fordel. Derfor vil patienter med værdier på 12-20 ng/ml, som potentielt ville opnå marginal fordel, blive udelukket.

RANDOMISERING. Patienterne vil blive randomiseret 1:1 til placebo (kontrolarmen) eller til Hidroferol (aktiv arm). En randomiseringsliste vil blive genereret ved hjælp af SAS 9-softwaren til Windows. Randomiseringslisten vil blive importeret til REDCap-programmet, så forskere kan randomisere kandidatemner ved hjælp af en mere brugervenlig grænseflade. Forsøgspersoner, der opfylder udvælgelseskriterierne, vil blive randomiseret mellem behandlingsgrupper, for at opnå en balanceret randomisering i behandlingsgrupper. Behandlingsopgaven vil blive centraliseret og dermed holde rækkefølgen skjult.

BLINDING OG MASKERING. Placebo-kapsler vil være identiske med kapslerne til den aktive behandling. Batchen af ​​kapsler for hver patient vil blive kodificeret, og koder vil blive leveret af det producerende selskab til SCReN-platformen, som vil opbevare dem, så patienter og efterforskere, det lokale apotek vil være blinde.

STUDIETS HOVEDVARIABLER. Baseline og 6-måneders værdier af følgende variabler vil blive sammenlignet og blive brugt enten til det sammensatte endepunkt eller som sekundære mål: a) 6MWD, b) serum pro-BNP, c) funktionel klasse (WHO/NYAS), d) noninvasiv risikoscore (NIRS) baseret på de tre foregående variabler, e) ventrikulær funktion analyseret ekkokardiografisk ved TAPSE og f) en mekanistisk parameter: serum noggin-niveauer (forskel: ved 6 måneder minus baseline). Derudover vil livskvalitet blive sammenlignet ved hjælp af emPHasis-10 spørgeskemaet. Ekko-doppler vil blive udført på hvert hospital, og billederne vil blive analyseret centralt og blindt af en enkelt ekspert ekkokardiograf.

BESØG. Besøg 0 (-2 til -4 uger): Informeret samtykke og berettigelseskriterier, 6MWD, funktionsklasse og blodprøvetagning for 25(OH) vitamin D og NT-proBNP. Besøg 1 (uge 0): Randomisering. Besøg 2 (uge 12): Sikkerhedsanalyse af 25(OH) D-vitamin og calciumniveauer. Besøg 3 (uge 24): analyse af effektivitet. Centrale telefonopkald i uge 2, 4, 10 og 20 vil blive foretaget for at vurdere overholdelse og mulige negative virkninger.

TILBAGETRÆKNING AF PATIENTER FRA UNDERSØGELSEN. Patienter skal trækkes ud af undersøgelsesbehandlingen: 1) efter eget ønske, 2) når efter investigators opfattelse vil fortsættelse af undersøgelsesbehandlingen være skadeligt for patientens velbefindende. 3) Forekomst af uønskede hændelser (AE'er) eller interkurrente sygdomme, som investigator vurderer som uacceptable for fortsættelse af deltagelse i undersøgelsen. 4) Forekomst af lægemiddelbivirkninger, som fra investigators synspunkt har en negativ indvirkning på patientens individuelle risiko-benefit-forhold. 5) Relevant manglende overholdelse af betingelserne for undersøgelsen eller instruktioner fra investigator 6) I tilfælde af graviditet eller amning 7) Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse, 8) Patienten tolererer ikke det eksperimentelle lægemiddel. 9) Patienter i den aktive arm med 25 (OH) vitamin D-niveauer under 20 ng/ml eller over 100 ng/ml og patienter i placebo-armen med værdier over 20 ng/ml i den mellemliggende sikkerhedsanalyse.

RISICI. Bivirkninger af hydroferol® er generelt ikke almindelige (> 1/1.000 til < 1/100), selvom de nogle gange er moderat vigtige. De mest signifikante bivirkninger er relateret til overdreven indtagelse af D-vitamin, især når det er forbundet med høje doser af calcium, hvilket ikke er tilfældet pr. undersøgelsesprotokol. De mest karakteristiske bivirkninger skyldes hypercalcæmi.

MELLEMSIKKERHEDSANALYSE. Serum 25(OH) D-vitamin vil blive analyseret centralt hos patienter, der modtager enten den aktive behandling eller placebo efter 12 uger. Resultaterne vil hverken blive kommunikeret til patienter eller efterforskere bortset fra følgende tilfælde. Patienter i den aktive arm med 25(OH) vitamin D-niveauer under 20 ng/ml eller over 100 ng/ml eller med hypercalcæmi og patienter i placebo-armen med værdier over 20 ng/ml vil blive afbrudt fra undersøgelsen.

STATISTISK ANALYSE Prøvestørrelse. Beregninger for dette projekt er hovedsageligt baseret på REPLACE-forsøget (PMID: 33773120). Hovedendepunktet i begge forsøg er ens, bortset fra at klinisk forbedring er baseret på to ud af fire variabler (inkluderer nu TAPSE/PASP) i stedet for to ud af tre. Vi forventer, at dette vil føre til en stigning i hændelser på 25 % i begge arme. Vi antager, at vores placebo-gruppe ligner REPLACE-kontrolgruppen, og vi forventer, at D-vitamingruppen vil føre til en klinisk forbedring svarende til den for riociguat-gruppen i REPLACE. Hyppigheden af ​​klinisk forbedring uden klinisk forværring i uge 24 blev estimeret til at være 50 % for D-vitamingruppen og 25 % for placebo. En prøvestørrelse på 51 patienter pr. arm blev beregnet ved hjælp af granmo®-software (med to-prøvefrekvens, X²-test, ensidet alfa=0,05, effekt=0,8) med et estimeret frafald på 10 %.

Resultater. Alle analyser vil blive udført ved hjælp af programmet anvendt til SAS-statistikken, version 9 af SAS-systemet til Windows. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil der blive lavet opsummeringer af de demografiske variabler og andre karakteristika for de emner, der er specificeret i dataindsamlingsnotesbogen i henhold til de to behandlingsgrupper. Medmindre andet er angivet, skal alle kontinuerte variable opsummeres ved hjælp af antal patienter (n), gennemsnit, standardafvigelse, median, minimum og maksimum. Kategoriske variabler skal beskrives ved absolut og relativ frekvens. Den statistiske analyseplan (SAP) vil blive udviklet og færdiggjort inden offentliggørelsen af ​​databasen og vil beskrive populationerne af forsøgspersoner, der skal inkluderes i analyserne, og procedurerne for at tage højde for manglende, ubrugte og ikke-essentielle data. Sammenligninger mellem grupper vil blive foretaget ved hjælp af ensidig Fishers eksakte test. Ligeledes vil der blive lavet en multivariat analyse af hovedresultatet ved hjælp af en binær logistisk regressionsanalyse. Ændringer af detaljerede parametre på sekundære mål vil blive analyseret gennem egnede metoder til gentagne målinger (parret t-test eller tilsvarende ikke-parametrisk Wilcoxon Rank-Sum-test). Mellem gruppeforskelle vil også blive udført ved at sammenligne 24 ugers vs. baseline forskelle efter gruppe. Dette vil blive kontrolleret gennem t-test eller Mann-Whitney-test afhængigt af resultaterne af normalitetstestene i de kontinuerlige variable. Endelig vil gentagne foranstaltninger ANCOVA blive anvendt for at kontrollere effekter af mulige forvirrende variabler.

Data Management Plan. Alle deltagernes data relateret til undersøgelsen vil blive registreret i en elektronisk dataindsamling (EDC), hvis forberedelse og vedligeholdelse vil blive udført fra ISCIII Support Platform for Clinical Research (SCReN).