Восстановление витамина D при легочной артериальной гипертензии (REVIDAH)

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА ИП: Диего А. Родригес Кьярадиа, соруководитель: Франсиско Перес-Вискайно. Следователи: Хоан А. Барбера, Изабель Бланко Вич, Мануэль Лопес Месегер, Амайя Мартинес Менака, Грегорио М. Перес Пеньяте, Ракель Лопес Рейес, Альберто Гарсиа Ортега, Хосе Андрес Тенес, Ремедиос Отеро.

ОБОСНОВАНИЕ: Нет никаких доказательств, подтверждающих наличие причинной связи, по крайней мере у людей, между дефицитом витамина D и ЛАГ. Более того, если таковая имеется, причинно-следственная связь может быть в любом направлении: витамин D вызывает/усугубляет ЛАГ или ЛАГ вызывает дефицит витамина D. Доступны только данные доклинических или небольших неконтролируемых исследований, которые позволяют предположить, что низкий уровень витамина D усугубляет ЛГ. Таким образом, ключевой клинический вопрос для пациентов с ЛАГ, который мы рассматриваем здесь, заключается в следующем: приводит ли восстановление уровня витамина D к клиническому улучшению и улучшению прогноза у пациентов с ЛАГ?

Таким образом, наша ГИПОТЕЗА состоит в том, что у пациентов со стабильной ЛАГ и дефицитом витамина D восстановление статуса витамина D с помощью добавок кальцифедиола улучшает симптомы и прогноз.

ГЛАВНАЯ ЦЕЛЬ. Проанализировать, вызывает ли добавка витамина D (0,266 мг кальцифедиола один раз каждые 10 дней в течение первых 12 недель и один раз каждую вторую неделю в течение следующих 12 недель) клиническое улучшение без клинического ухудшения на 24 неделе по сравнению с плацебо.

БОЛЕЗНЬ. Исследование будет проводиться у пациентов с ЛАГ и тяжелым дефицитом витамина D. Пациенты будут находиться в группе промежуточного риска смертности в течение 1 года в соответствии с рекомендациями Европейского респираторного общества / Европейского общества кардиологов 2022 года, несмотря на получение стандартного лечения ЛАГ в течение как минимум 6 недель. до рандомизации.

КЛИНИЧЕСКИЙ ФАЗ. Клиническое исследование фазы IV, в котором анализируются терапевтические эффекты, измеряемые по комбинированной конечной точке заболеваемости и смертности, коммерческого источника витамина D (Гидроферол® 0,266 мг), доступного в Испании.

УЧАСТВУЮЩИЕ ЦЕНТРЫ. Это многоцентровое исследование, которое будет проводиться в 9 больничных центрах легочной гипертензии в Испании.

ЭТИКА И СОГЛАСИЕ ПАЦИЕНТА. Институциональный наблюдательный совет в каждом участвующем центре утвердит протокол, и исследование будет проведено в соответствии с руководящими принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларацией. Все пациенты предоставят письменное информированное согласие.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ. Многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое (пропорция 1:1), четырехкратное слепое, параллельное, дополнительное исследование превосходства.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ И ПУТЬ ПРИМЕНЕНИЯ. Пациенты в активной группе будут получать перорально кальцифедиол (25-OH витамин D3) или плацебо.

ДОЗИРОВКА: Одну мягкую капсулу Hydroferol® (0,266 мг) или одну капсулу плацебо следует принимать один раз каждые 10 дней в течение первых 12 недель и по одной капсуле каждые две недели в течение следующих 12 недель.

ДОБАВИТЬ. При рандомизации пациенты должны получать стандартную помощь, включая специальные препараты для лечения ЛАГ в соответствии с рекомендациями ERS/ESC, и сохраняться в течение как минимум 6 недель. Пациенты начнут активное лечение или лечение плацебо и продолжат текущий курс лечения ЛАГ.

НАСЕЛЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: Пациенты обоего пола и возраста от 18 до 75 лет с диагнозом ЛАГ и тяжелой недостаточностью витамина D.

НАБОР ПАЦИЕНТОВ. Будут набраны пациенты с предыдущим диагнозом ЛАГ, стабильным в течение 6 недель, которые регулярно посещают поликлиники для пациентов с ЛГ участвующих больниц.

ДИАГНОСТИКА ЛАГ. Диагностика ЛАГ в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов/Европейского респираторного общества 2022 года должна проводиться в аккредитованном референтном отделении ЛГ. Таким образом, у пациентов должна быть представлена ​​прекапиллярная ЛГ с гемодинамическими параметрами, измеренными при катетеризации правых отделов сердца, mPAP >20 мм рт. ст., давлением заклинивания в легочной артерии (PAWP) ≤ 15 мм рт. причины прекапиллярной ЛГ, такие как хроническая тромбоэмболическая ЛГ и ЛГ, связанная с заболеваниями легких.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТЯЖЕЛОГО НЕДОСТАТКА ВИТАМИНА D. Лучшим биомаркером статуса витамина D является уровень гидроксилированной формы витамина D в сыворотке или плазме, 25(OH)-холекальциферола, также известного как 25(OH)-витамин D или кальцифедиол. Хотя не существует единого мнения относительно его оптимальных уровней или уровней, свидетельствующих о недостаточности или дефиците, большинство научных обществ и регулирующих органов определяют дефицит витамина D как уровень 25(OH)-витамина D в сыворотке или плазме ниже 20 нг/мл. Согласно этому, у девяноста пяти процентов пациентов с ЛАГ в испанской когорте наблюдался дефицит витамина D. Однако у пациентов с самыми низкими значениями прогноз был хуже, что позволяет предположить, что существуют важные различия в зависимости от тяжести дефицита. Таким образом, ожидается, что пациенты с наиболее тяжелым дефицитом получат наибольшую пользу. Не существует общепринятого определения тяжелого дефицита. Здесь мы будем определять тяжелый дефицит витамина D как уровень 25(OH)-витамина D в сыворотке крови, равный или менее 12 нг/мл. Согласно этому определению и данным когорты испанской ЛАГ, мы ожидаем, что около 75% пациентов с ЛАГ, подходящих для этого исследования, попадут в эту категорию. Это произвольное пороговое значение предназначено для привлечения большого процента пациентов, от которых ожидается максимальная польза. Следовательно, пациенты со значениями 12–20 нг/мл, которые потенциально могут получить незначительную пользу, будут исключены.

РАНДОМИЗАЦИЯ. Пациенты будут рандомизированы 1:1 в группу плацебо (контрольная группа) или гидроферола (активная группа). Список рандомизации будет создан с использованием программного обеспечения SAS 9 для Windows. Список рандомизации будет импортирован в программу REDCap, чтобы исследователи могли рандомизировать субъектов-кандидатов, используя более удобный интерфейс. Субъекты, соответствующие критериям отбора, будут рандомизированы между группами лечения, чтобы добиться сбалансированной рандомизации в группах лечения. Назначение лечения будет централизованным, что позволит сохранить последовательность действий скрытой.

ОСЛЕПЕНИЕ И МАСКИРОВКА. Капсулы плацебо будут идентичны капсулам активного лечения. Партия капсул для каждого пациента будет кодифицирована, а коды будут предоставлены компанией-производителем платформе SCReN, которая будет хранить их, чтобы пациенты и исследователи, а также местная аптека были слепы.

ОСНОВНЫЕ ПЕРЕМЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Исходные и 6-месячные значения следующих переменных будут сравниваться и использоваться либо для составной конечной точки, либо в качестве вторичных целей: а) 6MWD, б) сывороточный про-BNP, в) функциональный класс (ВОЗ/NYAS), г) неинвазивный показатель риска (NIRS), основанный на трех предыдущих переменных: e) функция желудочков, проанализированная эхокардиографически с помощью TAPSE, и f) механистический параметр: уровни сыворотки крови (разница: через 6 месяцев минус исходный уровень). Кроме того, качество жизни будет сравниваться с помощью опросника emPHasis-10. Эхо-допплерография будет проводиться в каждой больнице, а изображения будут централизованно и вслепую анализироваться одним экспертом-эхокардиографом.

ВИЗИТЫ. Визит 0 (от -2 до -4 недель): Информированное согласие и критерии отбора, 6MWD, функциональный класс и анализ крови на 25(OH) витамин D и NT-proBNP. Визит 1 (неделя 0): Рандомизация. Визит 2 (неделя 12): Анализ безопасности уровня 25(OH)витамина D и кальция. Визит 3 (24 неделя): анализ эффективности. На 2, 4, 10 и 20 неделе будут сделаны центральные телефонные звонки для оценки соблюдения режима лечения и возможных побочных эффектов.

ВЫВОД ПАЦИЕНТОВ ИЗ ИССЛЕДОВАНИЯ. Пациенты должны быть отстранены от исследуемого лечения: 1) по собственному желанию, 2) когда, по мнению исследователя, продолжение исследуемого лечения может нанести вред благополучию пациента. 3) Возникновение нежелательных явлений (НЯ) или интеркуррентных заболеваний, которые исследователь считает неприемлемыми для продолжения участия в исследовании. 4) Возникновение нежелательных лекарственных реакций, оказывающих, с точки зрения исследователя, негативное влияние на индивидуальное соотношение риска и пользы для пациента. 5) Уместное несоблюдение условий исследования или указаний исследователя. 6) При беременности или кормлении грудью. 7) Участие в другом клиническом исследовании. 8) Пациент не переносит экспериментальный препарат. 9) Пациенты в активной группе с уровнем 25 (ОН) витамина D ниже 20 нг/мл или выше 100 нг/мл и пациенты в группе плацебо со значениями выше 20 нг/мл в промежуточном анализе безопасности.

РИСКИ. Побочные реакции при применении гидроферола® обычно встречаются редко (от > 1/1000 до <1/100), хотя иногда они имеют среднюю степень тяжести. Наиболее значительные побочные эффекты связаны с чрезмерным потреблением витамина D, особенно в сочетании с высокими дозами кальция, что не соответствует протоколу исследования. Наиболее характерные побочные реакции обусловлены гиперкальциемией.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ АНАЛИЗ БЕЗОПАСНОСТИ. Уровень 25(OH)витамина D в сыворотке крови будет анализироваться централизованно у пациентов, получающих активное лечение или плацебо, через 12 недель. Результаты не будут сообщены ни пациентам, ни исследователям, за исключением следующих случаев. Пациенты в активной группе с уровнем 25(OH) витамина D ниже 20 нг/мл или выше 100 нг/мл или с гиперкальциемией, а также пациенты в группе плацебо со значениями выше 20 нг/мл будут исключены из исследования.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Размер выборки. Расчеты для настоящего проекта основаны главным образом на исследовании REPLACE (PMID: 33773120). Основная конечная точка в обоих исследованиях аналогична, за исключением того, что клиническое улучшение основано на двух из четырех переменных (теперь включает TAPSE/PASP), а не на двух из трех. Мы ожидаем, что это приведет к увеличению числа событий на 25% в обеих группах. Мы предполагаем, что наша группа плацебо аналогична контрольной группе REPLACE, и мы ожидаем, что группа витамина D приведет к клиническому улучшению, аналогичному таковому в группе риоцигуата в REPLACE. Уровень клинического улучшения без клинического ухудшения на 24 неделе оценивался в 50% для группы витамина D и 25% для группы плацебо. Размер выборки в 51 пациента на группу был рассчитан с использованием программного обеспечения granmo® (с частотой двух выборок, тест X², одностороннее альфа = 0,05, мощность = 0,8) с предполагаемым процентом отсева 10%.

Результаты. Все анализы будут выполняться с использованием программы, применяемой для статистики SAS, версии 9 системы SAS для Windows. В конце исследования будут составлены сводные данные демографических переменных и других характеристик субъектов, указанных в блокноте для сбора данных, в соответствии с двумя группами лечения. Если не указано иное, все непрерывные переменные суммируются с использованием количества пациентов (n), среднего значения, стандартного отклонения, медианы, минимума и максимума. Категориальные переменные описываются абсолютной и относительной частотой. План статистического анализа (SAP) будет разработан и окончательно согласован до публикации базы данных и будет содержать описание групп субъектов, которые будут включены в анализ, а также процедуры учета недостающих, неиспользованных и несущественных данных. Сравнение между группами будет проводиться с использованием одностороннего точного критерия Фишера. Аналогично, многомерный анализ основного результата будет проводиться с использованием бинарного логистического регрессионного анализа. Изменения детальных параметров второстепенных целей будут анализироваться с помощью подходящих методов для повторных измерений (парный t-критерий или эквивалентный непараметрический критерий ранговой суммы Уилкоксона). Кроме того, будут сравниваться различия между группами за 24 недели по сравнению с исходными различиями по группам. Это будет проверено с помощью t-теста или теста Манна-Уитни в зависимости от результатов тестов на нормальность непрерывных переменных. Наконец, будут применены повторные измерения ANCOVA для проверки влияния возможных искажающих переменных.

План управления данными. Все данные участников, относящиеся к исследованию, будут записаны в Электронный сбор данных (EDC), подготовка и ведение которого будут осуществляться с помощью Платформы поддержки клинических исследований ISCIII (SCReN).