肺动脉高压患者维生素 D 的恢复 (REVIDAH)

研究团队 PI：Diego A. Rodríguez Chiaradía，联合 PI：Francisco Perez-Vizcaino。 调查员：Joan A. Barberá、Isabel Blanco Vich、Manuel Lopez Meseguer、Amaya Martinez Menaca、Gregorio M Perez Peñate、Raquel López Reyes、Alberto García Ortega、Jose Andres Tenes、Remedios Otero。

理由：没有证据表明维生素 D 缺乏与 PAH 之间存在因果关系，至少在人类中是如此。 此外，如果存在，因果关系可能是任一方向：维生素 D 导致/加重 PAH 或 PAH 导致维生素 D 缺乏。 仅来自临床前或小型非对照试验的数据表明，低维生素 D 会加重 PH。 因此，我们在此要解决的 PAH 患者的关键临床问题是：维生素 D 水平的恢复是否会导致 PAH 患者的临床改善和更好的预后？

因此，我们的假设是，对于稳定型 PAH 和维生素 D 缺乏的患者，通过骨化二醇补充剂恢复维生素 D 状态可以改善症状和预后。

主要目标。 分析与安慰剂相比，维生素 D 补充剂（0.266 毫克骨化二醇，前 12 周每 10 天一次，接下来 12 周每两周一次）是否会导致临床改善，且在第 24 周时不会出现临床恶化。

疾病。 该研究将在患有 PAH 和维生素 D 严重缺乏的患者中进行。根据 2022 年欧洲呼吸学会/欧洲心脏病学会指南，尽管接受了至少 6 周的 PAH 标准治疗，患者仍将面临 1 年死亡的中等风险随机化之前。

临床阶段。 IV 期临床试验分析了西班牙商业维生素 D（Hidroferol® 0,266 mg）的治疗效果（通过发病率和死亡率的复合终点来衡量）。

参与中心。 这是一项多中心研究，将在西班牙 9 个医院肺动脉高压中心进行。

道德和患者同意。 每个参与中心的机构审查委员会将批准该方案，并且该研究将根据良好临床实践指南和赫尔辛基宣言进行。 所有患者都将提供书面知情同意书。

学习规划。 多中心、随机、安慰剂对照（1:1 比例）、四盲、平行、附加、优效性试验。

实验药物和给药途径。 主动组的患者将接受口服骨化二醇（25-OH 维生素 D3）或安慰剂。

剂量：前 12 周每 10 天服用一粒 Hydroferol® 软胶囊（0.266 毫克）或一粒安慰剂胶囊，在接下来的 12 周每两周服用一粒胶囊。

添加在。 随机分组时，患者必须接受标准护理治疗，包括根据 ERS/ESC 指南使用 PAH 特定药物，并稳定至少 6 周。 患者将开始主动治疗或安慰剂治疗，并继续接受当前的 PAH 治疗。

研究人群：诊断为 PAH 且严重维生素 D 缺乏的患者，男女不限，年龄在 18 岁至 75 岁之间。

患者招募。 将招募既往诊断为 PAH、稳定 6 周、定期到参与医院的 PH 患者门诊就诊的患者。

PAH 的诊断。 根据 2022 年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会指南，PAH 诊断必须在经过认可的 PH 参考单位进行。 因此，在没有其他情况的情况下，患者必须呈现毛细血管前 PH 以及通过右心导管插入术测量的血流动力学参数，mPAP >20 mmHg、肺动脉楔压 (PAWP) ≤15 mmHg 和肺血管阻力 (PVR) >2 WU)]毛细血管前PH的原因，例如慢性血栓栓塞性PH和与肺部疾病相关的PH。

严重维生素 D 缺乏的定义。 维生素 D 状态的最佳生物标志物是羟基化形式或维生素 D 25(OH)-胆骨化醇（也称为 25(OH)-维生素 D 或骨化二醇）的血清或血浆水平。 尽管对其最佳水平或代表不足或缺乏的水平尚未达成普遍共识，但大多数科学协会和监管机构将维生素 D 缺乏定义为血清或血浆 25(OH)-维生素 D 水平低于 20 ng/ml。 据此，西班牙队列中 95% 的 PAH 患者存在维生素 D 缺乏症。 然而，具有最低值的患者表现出较差的预后，这表明根据缺陷的严重程度存在重要差异。 因此，缺乏最严重的患者预计将获得最大的益处。 对于严重缺陷，尚无广泛接受的定义。 在此，我们将严重维生素 D 缺乏定义为血清 25(OH)-维生素 D 水平等于或低于 12 ng/ml。 根据这一定义和西班牙 PAH 队列的数据，我们预计约 75% 的其他符合条件的 PAH 患者将属于这一类别。 这种任意的截止值旨在招募大部分预计获得最大益处的患者。 因此，可能获得边际效益的值为 12-20 ng/ml 的患者将被排除。

随机化。 患者将以 1:1 的比例随机分配至安慰剂（对照组）或 Hidroferol（活性组）。 将使用 Windows 版 SAS 9 软件生成随机列表。 随机列表将导入 REDCap 程序，以便研究人员可以使用更加用户友好的界面对候选受试者进行随机分配。 符合选择标准的受试者将在治疗组之间随机分配，以实现治疗组中平衡的随机分配。 治疗分配将被集中化，从而隐藏序列。

致盲和掩蔽。 安慰剂胶囊与活性治疗胶囊相同。 每个患者的胶囊批次将被编码，生产公司将向 SCReN 平台提供代码，并由 SCReN 平台保存，以便患者、研究人员、当地药房保持盲目。

研究的主要变量。 将比较以下变量的基线值和 6 个月值，并将其用于复合终点或作为次要目标：a) 6MWD，b) 血清 BNP 前体，c) 功能分级 (WHO/NYAS)，d) 无创基于前三个变量的风险评分 (NIRS)，e) 通过 TAPSE 超声心动图分析心室功能，f) 机械参数：血清头蛋白水平（差异：6 个月减去基线）。 此外，还将使用 emPHasis-10 问卷来比较生活质量。 每家医院都将进行超声多普勒检查，图像将由一名超声心动图专家进行集中、盲式分析。

访问。 访视 0（-2 至 -4 周）：知情同意和资格标准、6MWD、功能分级和 25(OH) 维生素 D 和 NT-proBNP 的血液采样。 第 1 次访视（第 0 周）：随机化。 第 2 次访视（第 12 周）：25(OH) 维生素 D 和钙水平的安全性分析。 第 3 次访视（第 24 周）：疗效分析。 将在第 2、4、10 和 20 周进行中央电话通话，以评估合规性和可能的​​不利影响。

患者退出研究。 患者必须退出研究治疗：1) 应患者本人的要求，2) 当研究者认为继续研究治疗会对患者的健康有害时。 3) 发生不良事件（AE）或并发疾病，研究者判断不能继续参与研究。 4）药物不良反应的发生，从研究者的角度来看，这对患者的个体风险收益比产生负面影响。 5) 明显不遵守研究条件或研究者的指示 6) 怀孕或母乳喂养 7) 参加另一项临床研究， 8) 患者不耐受实验药物。 9) 在中间安全性分析中，活性组中 25 (OH) 维生素 D 水平低于 20 ng/ml 或高于 100 ng/ml 的患者以及安慰剂组中的患者，其值高于 20 ng/ml。

风险。 Hydroferol® 的不良反应通常不常见（> 1/1,000 至 < 1/100），尽管有时相当重要。 最显着的不良反应与过量摄入维生素 D 有关，尤其是与高剂量钙相关时，但根据研究方案，情况并非如此。 最典型的不良反应是高钙血症。

中级安全分析。 将在第 12 周时对接受活性治疗或安慰剂的患者的血清 25(OH) 维生素 D 进行集中分析。 除以下情况外，结果不会传达给患者或研究人员。 活性组中 25(OH) 维生素 D 水平低于 20 ng/ml 或高于 100 ng/ml 或患有高钙血症的患者以及安慰剂组中 25(OH) 维生素 D 水平高于 20 ng/ml 的患者将从研究中终止。

统计分析 样本量。 当前项目的计算主要基于 REPLACE 试验（PMID：33773120）。 两项试验的主要终点相似，只是临床改善是基于四个变量中的两个（现在包括 TAPSE/PASP），而不是三个变量中的两个。 我们预计这将导致双臂的事件增加 25%。 我们假设安慰剂组与 REPLACE 对照组相似，并且我们预计维生素 D 组将带来与 REPLACE 中利奥西呱组类似的临床改善。 第 24 周时，维生素 D 组的临床改善率（无临床恶化）估计为 50%，安慰剂组为 25%。 使用 granmo® 软件计算每臂 51 名患者的样本量（采用两个样本频率，X² 检验，单侧 alpha=0.05， 功率=0.8) 预计辍学率为 10%。

结果。 所有分析都将使用适用于 SAS 统计（Windows 版 SAS 系统版本 9）的程序来执行。 研究结束时，将根据两个治疗组对数据收集笔记本中指定的受试者的人口统计变量和其他特征进行总结。 除非另有规定，所有连续变量均应使用患者人数 (n)、平均值、标准差、中值、最小值和最大值进行汇总。 分类变量应通过绝对和相对频率来描述。 统计分析计划（SAP）将在数据库发布之前制定和最终确定，并将描述分析中包含的受试者群体以及处理缺失、未使用和非必要数据的程序。 组间比较将使用单边费舍尔精确检验进行。 同样，将使用二元逻辑回归分析对主要结果进行多变量分析。 次要目标的详细参数的变化将通过重复测量的适当方法（配对 t 检验或等效的非参数 Wilcoxon Rank-Sum 检验）进行分析。 此外，组间差异将按组比较 24 周与基线差异。 这将根据连续变量的正态性检验的结果，通过 t 检验或曼惠特尼检验进行检查。 最后，将应用重复测量ANCOVA来检查可能的混杂变量的影响。

数据管理计划。 与研究相关的参与者的所有数据将记录在电子数据收集（EDC）中，其准备和维护将通过 ISCIII 临床研究支持平台（SCReN）进行。