Herstel van vitamine D bij pulmonale arteriële hypertensie (REVIDAH)

ONDERZOEKSTEAM PI: Diego A. Rodríguez Chiaradía, Co-PI: Francisco Perez-Vizcaino. Onderzoekers: Joan A. Barberá, Isabel Blanco Vich, Manuel Lopez Meseguer, Amaya Martinez Menaca, Gregorio M Perez Peñate, Raquel López Reyes, Alberto García Ortega, Jose Andres Tenes, Remedios Otero.

RATIONALE: Er is geen bewijs dat er een causaal verband bestaat, althans bij mensen, tussen vitamine D-tekort en PAK. Bovendien kan het causale verband, indien aanwezig, in beide richtingen liggen: vitamine D veroorzaakt/verergert PAH of PAH veroorzaakt vitamine D-tekort. Er zijn alleen gegevens uit preklinische of kleine, ongecontroleerde onderzoeken beschikbaar die suggereren dat een laag vitamine D-gehalte de PH verergert. De belangrijkste klinische vraag voor PAH-patiënten die we hier behandelen is dus: Leidt herstel van vitamine D-spiegels tot klinische verbetering en een betere prognose bij PAH-patiënten?

Onze HYPOTHESE is dus dat bij patiënten met een stabiel PAK- en vitamine D-tekort het herstel van de vitamine D-status met calcifediolsupplementen de symptomen en de prognose verbetert.

HOOFDDOEL. Om te analyseren of een vitamine D-supplement (0,266 mg calcifediol, eenmaal per 10 dagen gedurende de eerste 12 weken en eenmaal per tweede week in de daaropvolgende 12 weken) klinische verbetering induceert zonder klinische verslechtering in week 24 vergeleken met placebo.

ZIEKTE. Het onderzoek zal worden uitgevoerd bij patiënten met PAH en een ernstig tekort aan vitamine D. Volgens de richtlijnen van de European Respiratory Society/European Society of Cardiology uit 2022 lopen patiënten een gemiddeld risico op mortaliteit na één jaar, ondanks dat ze gedurende ten minste zes weken een standaardbehandeling voor PAH krijgen. vóór randomisatie.

KLINISCHE FASE. Fase IV klinische studie waarin de therapeutische effecten worden geanalyseerd, zoals gemeten aan de hand van een samengesteld eindpunt van morbiditeit en mortaliteit, van een commerciële bron van vitamine D (Hidroferol® 0,266 mg) verkrijgbaar in Spanje.

DEELNEMENDE CENTRA. Dit is een multicentrische studie die zal worden uitgevoerd in 9 centra voor pulmonale hypertensie in Spanje.

ETHIEK EN TOESTEMMING VAN PATIËNTEN. De institutionele beoordelingsraad van elk deelnemend centrum zal het protocol goedkeuren, en het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Good Clinical Practice-richtlijnen en de Verklaring van Helsinki. Alle patiënten zullen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.

STUDIEONTWERP. Multicentrische, gerandomiseerde, placebogecontroleerde (1:1 verhouding), viervoudig blinde, parallelle, add-on, superioriteitsstudie.

EXPERIMENTELE MEDICIJN EN TOEDIENINGSWEG. Patiënten in de actieve arm krijgen oraal calcifediol (25-OH vitamine D3) of placebo.

DOSERING: Eén Hydroferol® zachte capsule (0,266 mg) of één placebocapsule wordt één keer per 10 dagen toegediend gedurende de eerste 12 weken en één capsule elke twee weken gedurende de volgende 12 weken.

TOEVOEGEN. Bij randomisatie moeten patiënten worden behandeld met de standaardzorg, inclusief de specifieke geneesmiddelen voor PAH volgens de ERS/ESC-richtlijnen, en stabiel gedurende minimaal 6 weken. Patiënten zullen beginnen met de actieve of placebobehandeling en zullen doorgaan met hun huidige PAK-behandelingen.

ONDERZOEK POPULATIE: Patiënten van beide geslachten en in de leeftijd tussen 18 en 75 jaar met de diagnose PAH en een ernstig vitamine D-tekort.

PATIËNTENREKRUTERING. Patiënten met een eerdere diagnose van PAH, stabiel gedurende de 6 weken, die regelmatig de PH-patiëntenpolikliniek van de deelnemende ziekenhuizen bezoeken, zullen worden gerekruteerd.

DIAGNOSE van PAK. PAH-diagnose volgens de richtlijnen van de European Society of Cardiology/European Respiratory Society 2022 moet zijn uitgevoerd in een geaccrediteerde PH-referentie-eenheid. Daarom moeten patiënten een precapillaire PH hebben met hemodynamische parameters, gemeten door rechterhartkatheterisatie, van mPAP >20 mmHg, pulmonale arteriewigdruk (PAWP) ≤15 mmHg en pulmonale vasculaire weerstand (PVR) >2 WU)] bij afwezigheid van andere oorzaken van pre-capillaire PH, zoals chronische trombo-embolische PH en PH geassocieerd met longziekten.

DEFINITIE VAN ERNSTIG VITAMINE D-TEkort. De beste biomarker voor de vitamine D-status is de serum- of plasmaspiegel van de gehydroxyleerde vorm of vitamine D, 25(OH)-cholecalciferol, ook bekend als 25(OH)-vitamine D of calcifediol. Hoewel er geen universele consensus bestaat over de optimale niveaus ervan of over de niveaus die een insufficiëntie of tekort vertegenwoordigen, definiëren de meeste wetenschappelijke verenigingen en regelgevende instanties vitamine D-tekort als serum- of plasmaspiegels van 25(OH)-vitamine D lager dan 20 ng/ml. Volgens dit onderzoek vertoonde vijfennegentig procent van de patiënten met PAH in het Spaanse cohort een tekort aan vitamine D. Patiënten met de laagste waarden vertoonden echter een slechtere prognose, wat erop wijst dat er belangrijke verschillen zijn, afhankelijk van de ernst van het tekort. Daarom wordt verwacht dat patiënten met de ernstigste tekortkomingen degenen zijn die er het meeste profijt van zullen hebben. Er bestaat geen algemeen aanvaarde definitie van ernstig tekort. Hierin zullen we een ernstig vitamine D-tekort definiëren als serum-25(OH)-vitamine D-niveaus gelijk aan of minder dan 12 ng/ml. Volgens deze definitie en de gegevens van het Spaanse PAK-cohort verwachten we dat ~75% van de anderszins in aanmerking komende PAK-patiënten in deze categorie zal passen. Deze willekeurige grenswaarde is bedoeld om een ​​groot percentage patiënten te rekruteren waarvan wordt verwacht dat ze het maximale voordeel zullen hebben. Daarom zullen patiënten met waarden van 12-20 ng/ml die potentieel een marginaal voordeel zouden opleveren, worden uitgesloten.

RANDOMISATIE. Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd naar placebo (de controlearm) of naar Hidroferol (actieve arm). Er wordt een randomisatielijst gegenereerd met behulp van de SAS 9-software voor Windows. De randomisatielijst zal in het REDCap-programma worden geïmporteerd, zodat onderzoekers kandidaat-proefpersonen kunnen randomiseren met behulp van een gebruiksvriendelijkere interface. Proefpersonen die aan de selectiecriteria voldoen, worden gerandomiseerd tussen behandelgroepen, om een ​​evenwichtige randomisatie in behandelgroepen te bereiken. De behandelopdracht wordt gecentraliseerd, waardoor de volgorde verborgen blijft.

VERBLINDING EN MASKERING. Placebocapsules zullen identiek zijn aan die van de actieve behandeling. De partij capsules voor elke patiënt zal worden gecodificeerd en codes zullen door het producerende bedrijf aan het SCReN-platform worden verstrekt, die ze zal bewaren zodat patiënten en onderzoekers, de plaatselijke apotheek, blind zullen zijn.

BELANGRIJKSTE VARIABELEN VAN HET ONDERZOEK. Basislijn- en 6-maandswaarden van de volgende variabelen zullen worden vergeleken en worden gebruikt voor het samengestelde eindpunt of als secundaire doelstellingen: a) 6MWD, b) serum pro-BNP, c) functionele klasse (WHO/NYAS), d) niet-invasief risicoscore (NIRS) gebaseerd op de drie voorgaande variabelen, e) ventriculaire functie echocardiografisch geanalyseerd door TAPSE en f) een mechanistische parameter: serum noggin-niveaus (verschil: na 6 maanden minus basislijn). Daarnaast zal de kwaliteit van leven worden vergeleken met behulp van de emPHasis-10 vragenlijst. In elk ziekenhuis zal een echo-doppler worden uitgevoerd en de beelden zullen centraal en blind worden geanalyseerd door één deskundige echocardiograaf.

BEZOEKEN. Bezoek 0 (-2 tot -4 weken): Geïnformeerde toestemming en geschiktheidscriteria, 6MWD, functionele klasse en bloedafname voor 25(OH) vitamine D en NT-proBNP. Bezoek 1 (week 0): Randomisatie. Bezoek 2 (week 12): Veiligheidsanalyse van 25(OH)vitamine D- en calciumwaarden. Bezoek 3 (week 24): analyse van de werkzaamheid. In week 2, 4, 10 en 20 zullen er centrale telefoongesprekken plaatsvinden om de naleving en mogelijke nadelige effecten te beoordelen.

TERUGTREKKING VAN PATIËNTEN UIT HET ONDERZOEK. Patiënten moeten worden teruggetrokken uit de onderzoeksbehandeling: 1) op eigen verzoek, 2) wanneer voortzetting van de onderzoeksbehandeling naar de mening van de onderzoeker schadelijk zou zijn voor het welzijn van de patiënt. 3) Het optreden van bijwerkingen of bijkomende ziekten die de onderzoeker onaanvaardbaar acht voor voortzetting van deelname aan het onderzoek. 4) Het optreden van bijwerkingen die vanuit het standpunt van de onderzoeker een negatieve invloed hebben op de individuele risico-batenverhouding van de patiënt. 5) Relevante niet-naleving van de voorwaarden voor het onderzoek of instructies van de onderzoeker. 6) In geval van zwangerschap of borstvoeding. 7) Deelname aan een ander klinisch onderzoek. 8) Patiënt verdraagt ​​het experimentele medicijn niet. 9) Patiënten in de actieve arm met 25 (OH) vitamine D-waarden lager dan 20 ng/ml of hoger dan 100 ng/ml en patiënten in de placebo-arm met waarden boven 20 ng/ml in de tussentijdse veiligheidsanalyse.

RISICO'S. Bijwerkingen van hydroferol® komen over het algemeen zelden voor (> 1/1.000 tot < 1/100), hoewel ze soms matig belangrijk zijn. De belangrijkste bijwerkingen houden verband met overmatige inname van vitamine D, vooral in combinatie met hoge doses calcium, wat volgens het onderzoeksprotocol niet het geval is. De meest kenmerkende bijwerkingen zijn te wijten aan hypercalciëmie.

TUSSENTIJDSE VEILIGHEIDSANALYSE. Serum 25(OH)vitamine D zal centraal worden geanalyseerd bij patiënten die de actieve behandeling of placebo krijgen na 12 weken. De resultaten zullen noch aan patiënten, noch aan onderzoekers worden meegedeeld, behalve in de volgende gevallen. Patiënten in de actieve arm met 25(OH) vitamine D-waarden lager dan 20 ng/ml of hoger dan 100 ng/ml of met hypercalciëmie en patiënten in de placebo-arm met waarden boven 20 ng/ml zullen uit het onderzoek worden stopgezet.

STATISTISCHE ANALYSE Steekproefomvang. Berekeningen voor het huidige project zijn voornamelijk gebaseerd op de REPLACE-studie (PMID: 33773120). Het belangrijkste eindpunt in beide onderzoeken is vergelijkbaar, behalve dat de klinische verbetering gebaseerd is op twee van de vier variabelen (nu inclusief TAPSE/PASP) in plaats van twee van de drie. Wij verwachten dat dit in beide armen tot een toename van het aantal evenementen met 25% zal leiden. We gaan ervan uit dat onze placebogroep vergelijkbaar is met de REPLACE-controlegroep en we verwachten dat de vitamine D-groep tot een klinische verbetering zou leiden die vergelijkbaar is met die van de riociguat-groep in REPLACE. Het percentage klinische verbetering zonder klinische verslechtering in week 24 werd geschat op 50% voor de vitamine D-groep en 25% voor de placebo. Met granmo®-software werd een steekproefomvang van 51 patiënten per arm berekend (met frequentie van twee monsters, X²-test, eenzijdige alfa=0,05, vermogen=0,8) met een geschat uitvalpercentage van 10%.

Resultaten. Alle analyses worden uitgevoerd met behulp van het programma toegepast op de SAS-statistieken, versie 9 van het SAS-systeem voor Windows. Aan het einde van het onderzoek zullen samenvattingen worden gemaakt van de demografische variabelen en andere kenmerken van de onderwerpen die zijn gespecificeerd in het gegevensverzamelingsboekje, afhankelijk van de twee behandelingsgroepen. Tenzij anders gespecificeerd, moeten alle continue variabelen worden samengevat met behulp van het aantal patiënten (n), gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, minimum en maximum. Categorische variabelen worden beschreven aan de hand van absolute en relatieve frequentie. Het statistische analyseplan (SAP) zal vóór de publicatie van de database worden ontwikkeld en afgerond en zal de populaties van proefpersonen beschrijven die in de analyses moeten worden opgenomen en de procedures voor het verantwoorden van ontbrekende, ongebruikte en niet-essentiële gegevens. Vergelijkingen tussen groepen zullen worden gemaakt met behulp van een eenzijdige Fisher's exact-test. Op dezelfde manier zal een multivariate analyse van de hoofduitkomst worden gemaakt met behulp van een binaire logistische regressieanalyse. Veranderingen in gedetailleerde parameters op secundaire doelstellingen zullen worden geanalyseerd met behulp van geschikte methoden voor herhaalde metingen (gepaarde t-test of gelijkwaardige niet-parametrische Wilcoxon Rank-Sum-test). Ook zullen er tussen de groepen verschillen worden uitgevoerd waarbij de verschillen tussen de 24 weken en de uitgangssituatie per groep worden vergeleken. Dit wordt gecontroleerd via de t-test of de Mann-Whitney-test, afhankelijk van de resultaten van de normaliteitstests in de continue variabelen. Ten slotte zullen herhaalde metingen ANCOVA worden toegepast om de effecten van mogelijke verstorende variabelen te controleren.

Gegevensbeheerplan. Alle gegevens van de deelnemers met betrekking tot het onderzoek zullen worden vastgelegd in een elektronische gegevensverzameling (EDC), waarvan de voorbereiding en het onderhoud zullen worden uitgevoerd vanuit het ISCIII Support Platform for Clinical Research (SCReN).