Ripristino della vitamina D nell'ipertensione arteriosa polmonare (REVIDAH)

GRUPPO DI RICERCA PI: Diego A. Rodríguez Chiaradía, Co-PI: Francisco Perez-Vizcaino. Investigatori: Joan A. Barberá, Isabel Blanco Vich, Manuel Lopez Meseguer, Amaya Martinez Menaca, Gregorio M Perez Peñate, Raquel López Reyes, Alberto García Ortega, Jose Andres Tenes, Remedios Otero.

MOTIVAZIONE: Non ci sono prove a sostegno dell'esistenza di un nesso causale, almeno negli esseri umani, tra carenza di vitamina D e PAH. Inoltre, se presente, la relazione causale potrebbe essere in entrambe le direzioni: la vitamina D causa/aggrava la PAH o la PAH induce carenza di vitamina D. Sono disponibili solo dati provenienti da studi preclinici o piccoli studi non controllati che suggeriscono che bassi livelli di vitamina D aggravano l’IP. Pertanto, la domanda clinica chiave per i pazienti con IAP che affrontiamo in questo documento è: il ripristino dei livelli di vitamina D porta a un miglioramento clinico e a una prognosi migliore nei pazienti con IAP?

Pertanto, la nostra IPOTESI è che nei pazienti con PAH stabile e carenza di vitamina D, il ripristino dello stato di vitamina D con integratori di calcifediolo migliora i sintomi e la prognosi.

OBIETTIVO PRINCIPALE. Analizzare se un integratore di vitamina D (0,266 mg di calcifediolo, una volta ogni 10 giorni per le prime 12 settimane e una volta ogni due settimane nelle 12 settimane successive) induce un miglioramento clinico senza peggioramento clinico alla settimana 24 rispetto al placebo.

MALATTIA. Lo studio sarà condotto in pazienti con PAH e grave deficit di vitamina D. I pazienti saranno a rischio intermedio di mortalità a 1 anno secondo le linee guida 2022 della European Respiratory Society/European Society of Cardiology nonostante abbiano ricevuto un trattamento standard per la PAH per almeno 6 settimane. prima della randomizzazione.

FASE CLINICA. Studio clinico di fase IV che analizza gli effetti terapeutici, misurati da un endpoint composito di morbilità e mortalità, di una fonte commerciale di vitamina D (Hidroferol® 0,266 mg) disponibile in Spagna.

CENTRI PARTECIPANTI. Si tratta di uno studio multicentrico che sarà condotto in 9 centri ospedalieri di ipertensione polmonare in Spagna.

ETICA E CONSENSO DEL PAZIENTE. Il comitato di revisione istituzionale di ciascun centro partecipante approverà il protocollo e lo studio sarà condotto in conformità con le linee guida di buona pratica clinica e la Dichiarazione di Helsinki. Tutti i pazienti forniranno il consenso informato scritto.

PROGETTAZIONE DI STUDIO. Studio di superiorità multicentrico, randomizzato, controllato con placebo (proporzione 1:1), in quadruplo cieco, parallelo, aggiuntivo.

FARMACO SPERIMENTALE E VIA DI SOMMINISTRAZIONE. I pazienti nel braccio attivo riceveranno calcifediolo orale (25-OH vitamina D3) o placebo.

DOSAGGIO: Una capsula molle di Hydroferol® (0,266 mg) o una capsula di placebo verrà somministrata una volta ogni 10 giorni per le prime 12 settimane e una capsula ogni due settimane per le successive 12 settimane.

AGGIUNGI SU. Al momento della randomizzazione i pazienti devono essere trattati con le cure standard comprendenti i farmaci specifici per la PAH secondo le linee guida ERS/ESC e stabili per almeno 6 settimane. I pazienti inizieranno il trattamento attivo o il placebo e continueranno con i trattamenti attuali per la PAH.

POPOLAZIONE IN STUDIO: Pazienti di entrambi i sessi e di età compresa tra 18 e 75 anni con diagnosi di PAH e grave carenza di vitamina D.

RECLUTAMENTO DEI PAZIENTI. Verranno reclutati pazienti con una precedente diagnosi di PAH, stabile per le 6 settimane, che frequentano regolarmente l'ambulatorio per pazienti IP degli ospedali partecipanti.

DIAGNOSI di PAH. La diagnosi di PAH secondo le linee guida 2022 della European Society of Cardiology/European Respiratory Society deve essere stata eseguita in un'unità di riferimento PH accreditata. Pertanto, i pazienti devono presentare PH precapillare con parametri emodinamici, misurati mediante cateterismo del cuore destro, di mPAP >20 mmHg, pressione di incuneamento dell'arteria polmonare (PAWP) ≤15 mmHg e resistenza vascolare polmonare (PVR) >2 WU)] in assenza di altri cause di PH pre-capillare, come PH tromboembolico cronico e PH associato a malattie polmonari.

DEFINIZIONE DI CARENZA GRAVE DI VITAMINA D. Il miglior biomarcatore dello stato della vitamina D è il livello sierico o plasmatico della forma idrossilata o vitamina D, 25(OH)-colecalciferolo, noto anche come 25(OH)-vitamina D o calcifediolo. Sebbene non vi sia consenso universale sui suoi livelli ottimali o su quelli che rappresentano insufficienza o carenza, la maggior parte delle società scientifiche e degli enti regolatori definiscono la carenza di vitamina D come livelli sierici o plasmatici di 25(OH)-vitamina D inferiori a 20 ng/ml. Secondo questo studio, il 95% dei pazienti affetti da PAH nella coorte spagnola presentava una carenza di vitamina D. Tuttavia, i pazienti con i valori più bassi hanno mostrato una prognosi peggiore, suggerendo che esistono differenze importanti a seconda della gravità del deficit. Pertanto, ci si aspetta che i pazienti con la carenza più grave siano quelli che ottengono il massimo beneficio. Non esiste una definizione ampiamente accettata di grave carenza. Nel presente documento, definiremo una grave carenza di vitamina D come livelli sierici di 25(OH)-vitamina D uguali o inferiori a 12 ng/ml. Secondo questa definizione e i dati della coorte spagnola con PAH, ci aspettiamo che circa il 75% dei pazienti con PAH altrimenti ammissibili rientri in questa categoria. Questo valore limite arbitrario intende reclutare un'ampia percentuale di pazienti che si prevede trarranno il massimo beneficio. Pertanto, verranno esclusi i pazienti con valori di 12-20 ng/ml che potrebbero ottenere un beneficio marginale.

RANDOMIZZAZIONE. I pazienti verranno randomizzati 1:1 al placebo (braccio di controllo) o all'idroferolo (braccio attivo). Un elenco di randomizzazione verrà generato utilizzando il software SAS 9 per Windows. L'elenco di randomizzazione verrà importato nel programma REDCap in modo che i ricercatori possano randomizzare i soggetti candidati utilizzando un'interfaccia più user-friendly. I soggetti che soddisfano i criteri di selezione verranno randomizzati tra i gruppi di trattamento, al fine di ottenere una randomizzazione equilibrata nei gruppi di trattamento. L'assegnazione del trattamento sarà centralizzata, mantenendo così nascosta la sequenza.

ACCECAMENTO E MASCHERAMENTO. Le capsule di placebo saranno identiche a quelle del trattamento attivo. Il lotto di capsule per ciascun paziente sarà codificato e i codici saranno forniti dall'azienda produttrice alla piattaforma SCReN che li conserverà in modo che i pazienti, i ricercatori e la farmacia locale siano ciechi.

PRINCIPALI VARIABILI DELLO STUDIO. I valori basali e a 6 mesi delle seguenti variabili verranno confrontati e utilizzati per l'endpoint composito o come obiettivi secondari: a) 6MWD, b) pro-BNP sierico, c) classe funzionale (OMS/NYAS), d) non invasivo punteggio di rischio (NIRS) basato sulle tre variabili precedenti, e) funzione ventricolare analizzata ecocardiograficamente mediante TAPSE ed f) un parametro meccanicistico: livelli sierici della zucca (differenza: a 6 mesi meno il basale). Inoltre, la qualità della vita verrà confrontata utilizzando il questionario emPHasis-10. L'eco-doppler verrà eseguito in ciascun ospedale e le immagini verranno analizzate centralmente e alla cieca da un unico ecocardiografo esperto.

VISITE. Visita 0 (da -2 a -4 settimane): consenso informato e criteri di ammissibilità, 6MWD, classe funzionale e prelievo di sangue per 25(OH) vitamina D e NT-proBNP. Visita 1 (settimana 0): randomizzazione. Visita 2 (settimana 12): analisi di sicurezza dei livelli di 25(OH)vitamina D e calcio. Visita 3 (settimana 24): analisi dell'efficacia. Verranno effettuate telefonate centrali alle settimane 2, 4, 10 e 20 per valutare la conformità e i possibili effetti avversi.

RITIRO DEI PAZIENTI DALLO STUDIO. I pazienti devono essere ritirati dal trattamento in studio: 1) su loro richiesta, 2) quando, a giudizio dello sperimentatore, la continuazione del trattamento in studio sarebbe dannosa per il benessere del paziente. 3) Occorrenza di eventi avversi (EA) o malattie intercorrenti che lo sperimentatore giudica inaccettabili per la continuazione della partecipazione allo studio. 4) Comparsa di reazioni avverse al farmaco che, dal punto di vista dello sperimentatore, hanno un impatto negativo sul rapporto rischio-beneficio individuale del paziente. 5) Inosservanza pertinente delle condizioni dello studio o delle istruzioni dello sperimentatore 6) In caso di gravidanza o allattamento al seno 7) Partecipazione ad un altro studio clinico, 8) Il paziente non tollera il farmaco sperimentale. 9) Pazienti nel braccio attivo con livelli di vitamina D 25 (OH) inferiori a 20 ng/ml o superiori a 100 ng/ml e pazienti nel braccio placebo con valori superiori a 20 ng/ml nell'analisi di sicurezza intermedia.

RISCHI. Le reazioni avverse dell'idroferolo® sono generalmente non comuni (da > 1/1.000 a < 1/100), sebbene talvolta siano moderatamente importanti. Gli effetti avversi più significativi sono legati all’assunzione eccessiva di vitamina D, soprattutto se associata ad alte dosi di calcio, cosa che non è prevista dal protocollo di studio. Le reazioni avverse più caratteristiche sono dovute all'ipercalcemia.

ANALISI INTERMEDIA DELLA SICUREZZA. La vitamina D 25 (OH) sierica verrà analizzata a livello centrale nei pazienti che ricevono il trattamento attivo o il placebo a 12 settimane. I risultati non saranno comunicati né ai pazienti né agli sperimentatori, ad eccezione dei seguenti casi. I pazienti nel braccio attivo con livelli di 25(OH) vitamina D inferiori a 20 ng/ml o superiori a 100 ng/ml o con ipercalcemia e i pazienti nel braccio placebo con valori superiori a 20 ng/ml verranno interrotti dallo studio.

ANALISI STATISTICA Dimensione del campione. I calcoli per il presente progetto si basano principalmente sullo studio REPLACE (PMID: 33773120). L'endpoint principale in entrambi gli studi è simile, tranne per il fatto che il miglioramento clinico si basa su due variabili su quattro (ora include TAPSE/PASP) invece che su due su tre. Ci aspettiamo che ciò porti ad un aumento degli eventi del 25% in entrambi i bracci. Presumiamo che il nostro gruppo placebo sia simile al gruppo di controllo REPLACE e ci aspettiamo che il gruppo contenente vitamina D porti a un miglioramento clinico simile a quello del gruppo riociguat nello studio REPLACE. Il tasso di miglioramento clinico senza peggioramento clinico alla settimana 24 è stato stimato essere del 50% per il gruppo vitamina D e del 25% per il gruppo placebo. Una dimensione del campione di 51 pazienti per braccio è stata calcolata utilizzando il software granmo® (con frequenza a due campioni, test X², alfa unilaterale=0,05, potenza=0,8) con un tasso di abbandono stimato del 10%.

Risultati. Tutte le analisi verranno eseguite utilizzando il programma applicato alle statistiche SAS, versione 9 del sistema SAS per Windows. Al termine dello studio verranno riassunti le variabili demografiche e le altre caratteristiche dei soggetti specificate nel quaderno di raccolta dati secondo i due gruppi di trattamento. Se non diversamente specificato, tutte le variabili continue devono essere riassunte utilizzando il numero di pazienti (n), la media, la deviazione standard, la mediana, il minimo e il massimo. Le variabili categoriali devono essere descritte mediante frequenza assoluta e relativa. Il piano di analisi statistica (SAP) sarà sviluppato e finalizzato prima della pubblicazione del database e descriverà le popolazioni di soggetti da includere nelle analisi e le procedure per contabilizzare i dati mancanti, non utilizzati e non essenziali. I confronti tra i gruppi verranno effettuati utilizzando il test esatto di Fisher a una coda. Allo stesso modo, verrà effettuata un'analisi multivariata del risultato principale utilizzando un'analisi di regressione logistica binaria. Le variazioni dei parametri di dettaglio sugli obiettivi secondari, saranno analizzate attraverso opportuni metodi per misure ripetute (test t appaiato o test Wilcoxon Rank-Sum non parametrico equivalente). Inoltre, tra le differenze tra i gruppi, verrà effettuato il confronto delle differenze a 24 settimane rispetto al basale per gruppo. Ciò verrà verificato tramite il test t o il test di Mann-Whitney a seconda dei risultati dei test di normalità nelle variabili continue. Infine, verranno applicate misure ripetute di ANCOVA per verificare gli effetti di possibili variabili confondenti.

Piano di gestione dei dati. Tutti i dati dei partecipanti relativi allo studio saranno registrati in una raccolta elettronica di dati (EDC) la cui preparazione e manutenzione saranno effettuate dalla piattaforma di supporto ISCIII per la ricerca clinica (SCReN).