D-vitamiinin palautuminen keuhkovaltimoverenpaineessa (REVIDAH)

TUTKIMUSRYHMÄN johtaja: Diego A. Rodríguez Chiaradía, johtaja: Francisco Perez-Vizcaino. Tutkijat: Joan A. Barberá, Isabel Blanco Vich, Manuel Lopez Meseguer, Amaya Martinez Menaca, Gregorio M Perez Peñate, Raquel López Reyes, Alberto García Ortega, Jose Andres Tenes, Remedios Otero.

PERUSTELUT: Ei ole näyttöä siitä, että D-vitamiinin puutteen ja PAH:n välillä olisi syy-yhteys ainakin ihmisillä. Lisäksi, jos esiintyy, syy-yhteys voi olla kumpaankin suuntaan: D-vitamiini aiheuttaa/pahentaa PAH:ta tai PAH aiheuttaa D-vitamiinin puutetta. Saatavilla on vain prekliinisistä tai pienistä kontrolloimattomista kokeista saatuja tietoja, jotka viittaavat siihen, että alhainen D-vitamiini pahentaa PH:ta. Siten keskeinen kliininen kysymys PAH-potilaille, jota käsittelemme tässä, on: johtaako D-vitamiinitasojen palautuminen kliiniseen paranemiseen ja parempaan ennusteeseen PAH-potilailla?

Näin ollen HYPOTEESimme on, että potilailla, joilla on vakaa PAH ja D-vitamiinin puutos, D-vitamiinistatuksen palauttaminen kalsifediolilisillä parantaa oireita ja ennustetta.

PÄÄTAVOITE. Analysoidakseen, aiheuttaako D-vitamiinilisä (0,266 mg kalsifediolia 10 päivän välein ensimmäisten 12 viikon aikana ja joka toinen viikko seuraavien 12 viikon aikana) kliinistä paranemista ilman kliinistä pahenemista viikolla 24 lumelääkkeeseen verrattuna.

SAIRAUS. Tutkimus suoritetaan potilailla, joilla on PAH ja vakava D-vitamiinivaje. Potilailla on keskimääräinen yhden vuoden kuolleisuusriski European Respiratory Society/European Society of Cardiology 2022 ohjeiden mukaan huolimatta siitä, että he ovat saaneet PAH:n normaalihoitoa vähintään 6 viikon ajan. ennen satunnaistamista.

KLIININEN VAIHE. Vaiheen IV kliininen tutkimus, jossa analysoidaan Espanjassa saatavan kaupallisen D-vitamiinin lähteen (Hidroferol® 0,266 mg) terapeuttisia vaikutuksia, mitattuna sairastuvuuden ja kuolleisuuden yhdistetyllä päätepisteellä.

OSALLISTUMISKESKUKSET. Tämä on monikeskustutkimus, joka suoritetaan 9 sairaalassa sijaitsevassa keuhkoverenpainetautikeskuksessa Espanjassa.

EETIIKKA JA POTILAS SUOSTUMUS. Kunkin osallistuvan keskuksen laitosarviointilautakunta hyväksyy protokollan, ja tutkimus suoritetaan hyvän kliinisen käytännön ohjeiden ja Helsingin julistuksen mukaisesti. Kaikki potilaat antavat kirjallisen suostumuksensa.

OPINTUSUUNNITTELU. Monikeskinen, satunnaistettu, lumekontrolloitu (suhde 1:1), nelinkertaissokko, rinnakkais-, lisä-, paremmuuskoe.

KOKEELLINEN LÄÄKE JA ANTOREITTI. Potilaat aktiivisessa haarassa saavat suun kautta kalsifediolia (25-OH-vitamiini D3) tai lumelääkettä.

ANNOSTUS: Yksi Hydroferol® pehmeä kapseli (0,266 mg) tai yksi plasebokapseli annetaan kerran 10 päivässä ensimmäisten 12 viikon ajan ja yksi kapseli joka toinen viikko seuraavien 12 viikon ajan.

LISÄYS. Satunnaistamisen yhteydessä potilaita on hoidettava tavanomaisella hoidolla, mukaan lukien erityiset PAH-lääkkeet ERS/ESC-ohjeiden mukaisesti, ja potilaiden on oltava stabiileja vähintään 6 viikon ajan. Potilaat aloittavat aktiivisen tai lumelääkehoidon ja jatkavat nykyisiä PAH-hoitojaan.

TUTKIMUSPOULUTIO: Molempia sukupuolia ja iältään 18–75-vuotiaat potilaat, joilla on diagnosoitu PAH ja vaikea D-vitamiinin puutos.

POTILASREKrytointi. Rekrytoidaan potilaat, joilla on aiempi PAH-diagnoosi, vakaa 6 viikkoa ja jotka käyvät säännöllisesti osallistuvien sairaaloiden PH-potilaspoliklinikalla.

PAH:n DIAGNOOSI. PAH-diagnoosi vuoden 2022 European Society of Cardiology/European Respiratory Society -ohjeiden mukaan on täytynyt tehdä akkreditoidussa PH-referenssiyksikössä. Siksi potilaiden on esitettävä kapillaarinen PH hemodynaamisilla parametreilla, jotka mitataan oikean sydämen katetroinnilla, mPAP > 20 mmHg, keuhkovaltimon kiilapaine (PAWP) ≤15 mmHg ja keuhkoverisuonivastus (PVR) > 2 WU)] ilman muita pre-kapillaarin PH syitä, kuten krooninen tromboembolinen PH ja keuhkosairauksiin liittyvä PH.

VAKAVAN D-VITAMIININ PUUTTEEN MÄÄRITELMÄ. Paras D-vitamiinistatuksen biomarkkeri on D-vitamiinin hydroksyloidun muodon eli 25(OH)-kolekalsiferolin, joka tunnetaan myös nimellä 25(OH)-D-vitamiini tai kalsifedioli, seerumin tai plasman taso. Vaikka sen optimaalisista tasoista tai riittämättömyyttä tai puutetta edustavista tasoista ei ole yleistä yksimielisyyttä, useimmat tieteelliset yhteisöt ja sääntelyvirastot määrittelevät D-vitamiinin puutteen seerumin tai plasman 25(OH)-D-vitamiinin tasoiksi alle 20 ng/ml. Tämän mukaan espanjalaisen kohortin PAH-potilaista 95 prosentilla oli D-vitamiinin puutos. Potilailla, joilla oli alhaisin arvo, ennuste oli kuitenkin huonompi, mikä viittaa siihen, että alijäämän vakavuudesta riippuen on merkittäviä eroja. Siksi potilaiden, joilla on vakavin puutos, odotetaan saavan eniten hyötyä. Vakavalle puutteelle ei ole laajalti hyväksyttyä määritelmää. Tässä määrittelemme vakavan D-vitamiinin puutteen seerumin 25(OH)-D-vitamiinipitoisuuksiksi, jotka ovat yhtä suuria tai vähemmän kuin 12 ng/ml. Tämän määritelmän ja espanjalaisen PAH-kohortin tietojen mukaan odotamme, että ~75 % muuten kelvollisista PAH-potilaista mahtuu tähän luokkaan. Tämän mielivaltaisen raja-arvon tarkoituksena on saada mukaan suuri prosenttiosuus potilaista, joiden odotetaan saavan maksimaalisen hyödyn. Tästä syystä potilaat, joiden arvot ovat 12-20 ng/ml ja jotka voisivat saada marginaalista hyötyä, suljetaan pois.

SATUNNISTAMINEN. Potilaat satunnaistetaan 1:1 lumelääkkeeseen (kontrolliryhmä) tai Hidroferoliin (aktiivinen ryhmä). Satunnaistuslista luodaan käyttämällä SAS 9 for Windows -ohjelmistoa. Satunnaistuslista tuodaan REDCap-ohjelmaan, jotta tutkijat voivat satunnaistaa ehdokkaita käyttäjäystävällisemmällä käyttöliittymällä. Valintakriteerit täyttävät koehenkilöt satunnaistetaan hoitoryhmien välillä tasapainoisen satunnaistamisen saavuttamiseksi hoitoryhmissä. Hoitotoimeksianto keskitetään, jolloin järjestys pysyy piilossa.

SOKOITUS JA NAAMIOINTI. Plasebokapselit ovat identtisiä aktiivisen hoidon kapselien kanssa. Jokaisen potilaan kapseli-erä kodifioidaan ja valmistajayhtiö toimittaa koodit SCRen-alustalle, joka säilyttää ne niin, että potilaat ja tutkijat, paikallinen apteekki ovat sokeita.

TUTKIMUKSEN TÄRKEIMMÄT MUUTTUJAT. Seuraavien muuttujien perusarvoja ja 6 kuukauden arvoja verrataan ja niitä käytetään joko yhdistettynä päätepisteenä tai toissijaisina tavoitteina: a) 6MWD, b) seerumin pro-BNP, c) toimintaluokka (WHO/NYAS), d) ei-invasiivinen riskipisteet (NIRS), jotka perustuvat kolmeen edelliseen muuttujaan, e) kammiotoiminta, joka on analysoitu kaikukardiografisesti TAPSE:lla ja f) mekaaninen parametri: seerumin noggin-tasot (ero: 6 kuukauden kohdalla miinus lähtötaso). Lisäksi elämänlaatua verrataan emPHasis-10 -kyselylomakkeella. Jokaisessa sairaalassa tehdään Echo-doppler, ja kuvat analysoidaan keskitetysti ja sokeasti yksi asiantuntija kaikukardiografi.

KÄYNNIT. Käynti 0 (-2 - -4 viikkoa): Tietoinen suostumus ja kelpoisuuskriteerit, 6MWD, toimintaluokka ja verinäytteet 25(OH) D-vitamiinia ja NT-proBNP:tä varten. Vierailu 1 (viikko 0): Satunnaistaminen. Vierailu 2 (viikko 12): 25(OH)D-vitamiini- ja kalsiumtasojen turvallisuusanalyysi. Käynti 3 (viikko 24): tehon analyysi. Viikoilla 2, 4, 10 ja 20 soitetaan keskuspuheluita vaatimusten noudattamisen ja mahdollisten haittavaikutusten arvioimiseksi.

POTILAATIEN POISTAMINEN TUTKIMUKSESTA. Potilaat tulee vetää pois tutkimushoidosta: 1) omasta pyynnöstään, 2) kun tutkijan mielestä tutkimushoidon jatkaminen olisi haitallista potilaan hyvinvoinnille. 3) Haitallisten tapahtumien (AE) tai toistuvien sairauksien esiintyminen, joita tutkija ei hyväksy tutkimukseen osallistumisen jatkamiseksi. 4) Lääkkeen haittavaikutusten esiintyminen, joilla on tutkijan näkökulmasta negatiivinen vaikutus potilaan yksilölliseen riski-hyötysuhteeseen. 5) Tutkimusehtojen tai tutkijan ohjeiden olennainen noudattamatta jättäminen 6) Raskauden tai imetyksen tapauksessa 7) Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, 8) Potilas ei siedä koevalmistetta. 9) Aktiivisen ryhmän potilaat, joiden 25 (OH) D-vitamiinitasot olivat alle 20 ng/ml tai yli 100 ng/ml, ja lumelääkettä saaneet potilaat, joiden arvot yli 20 ng/ml välivaiheen turvallisuusanalyysissä.

RISKIT. Hydroferol®:n haittavaikutukset ovat yleensä harvinaisia ​​(> 1/1 000 - < 1/100), vaikka ne ovat joskus kohtalaisen tärkeitä. Merkittävimmät haittavaikutukset liittyvät liialliseen D-vitamiinin saantiin, varsinkin kun se liittyy suuriin kalsiumannoksiin, mikä ei tapahdu tutkimusprotokollan mukaan. Tyypillisimmät haittavaikutukset johtuvat hyperkalsemiasta.

TURVALLISUUSANALYYSI. Seerumin 25(OH)-D-vitamiini analysoidaan keskitetysti potilailla, jotka saavat joko aktiivista hoitoa tai lumelääkettä viikon 12 kohdalla. Tuloksia ei ilmoiteta potilaille eikä tutkijoille paitsi seuraavissa tapauksissa. Tutkimuksesta lopetetaan aktiivisen ryhmän potilaat, joiden 25(OH)-D-vitamiinitasot ovat alle 20 ng/ml tai yli 100 ng/ml tai joilla on hyperkalsemia, ja lumeryhmässä olevat potilaat, joiden arvot ovat yli 20 ng/ml.

TILASTOINEN ANALYYSI Otoskoko. Tämän projektin laskelmat perustuvat pääasiassa REPLACE-kokeeseen (PMID: 33773120). Päätulos molemmissa tutkimuksissa on samanlainen, paitsi että kliininen paraneminen perustuu kahteen neljästä muuttujasta (sisältää nyt TAPSE/PASPin) kahden kolmen sijasta. Odotamme tämän johtavan tapahtumien lisääntymiseen 25 % molemmissa käsissä. Oletamme, että lumelääkeryhmämme on samanlainen kuin REPLACE-kontrolliryhmä, ja odotamme, että D-vitamiiniryhmä johtaisi samanlaiseen kliiniseen parantumiseen kuin riosiguaattiryhmä REPLACEssa. Kliinisen paranemisen ilman kliinistä pahenemista viikolla 24 arvioitiin olevan 50 % D-vitamiiniryhmässä ja 25 % lumelääkeryhmässä. Otoskoko 51 potilasta käsivartta kohti laskettiin käyttämällä granmo®-ohjelmistoa (kahden näytteen taajuus, X²-testi, yksipuolinen alfa = 0,05, teho = 0,8) jonka arvioitu keskeyttämisaste on 10 %.

Tulokset. Kaikki analyysit suoritetaan SAS-tilastoihin sovelletulla ohjelmalla, SAS-järjestelmän Windows-versiolla 9. Tutkimuksen lopussa tehdään tiivistelmät tiedonkeruumuistikirjassa määriteltyjen koehenkilöiden demografisista muuttujista ja muista ominaisuuksista molempien hoitoryhmien mukaan. Ellei toisin mainita, kaikista jatkuvista muuttujista on tehtävä yhteenveto käyttämällä potilaiden lukumäärää (n), keskiarvoa, keskihajontaa, mediaania, minimiä ja maksimiarvoa. Kategoriset muuttujat on kuvattava absoluuttisella ja suhteellisella taajuudella. Tilastollinen analyysisuunnitelma (SAP) kehitetään ja viimeistellään ennen tietokannan julkaisua, ja siinä kuvataan analyyseihin sisällytettävät henkilöjoukot sekä menettelyt puuttuvien, käyttämättömien ja ei-olennaisten tietojen kirjaamiseksi. Ryhmien väliset vertailut tehdään käyttämällä yksipuolista Fisherin tarkkaa testiä. Samoin päätuloksesta tehdään monimuuttujaanalyysi käyttämällä binaarista logistista regressioanalyysiä. Toissijaisten tavoitteiden yksityiskohtaisten parametrien muutokset analysoidaan sopivilla menetelmillä toistuviin mittauksiin (paritettu t-testi tai vastaava ei-parametrinen Wilcoxonin rank-summitesti). Myös ryhmien väliset erot suoritetaan vertaamalla 24 viikon ja lähtötason eroja ryhmittäin. Tämä tarkistetaan t-testillä tai Mann-Whitney-testillä riippuen jatkuvien muuttujien normaalillisuustestien tuloksista. Lopuksi toistuvia ANCOVA-toimenpiteitä sovelletaan mahdollisten hämmentävien muuttujien vaikutusten tarkistamiseksi.

Tiedonhallintasuunnitelma. Kaikki osallistujien tutkimukseen liittyvät tiedot tallennetaan elektroniseen tiedonkeruuun (EDC), jonka valmistelu ja ylläpito suoritetaan ISCIII Support Platform for Clinical Research (SCReN) -palvelusta.