Obnova vitaminu D u plicní arteriální hypertenze (REVIDAH)

VÝZKUMNÝ TÝM PI: Diego A. Rodríguez Chiaradía, Co-PI: Francisco Perez-Vizcaino. Vyšetřovatelé: Joan A. Barberá, Isabel Blanco Vich, Manuel Lopez Meseguer, Amaya Martinez Menaca, Gregorio M Perez Peñate, Raquel López Reyes, Alberto García Ortega, Jose Andres Tenes, Remedios Otero.

ODŮVODNĚNÍ: Neexistuje žádný důkaz, který by podporoval, že alespoň u lidí existuje příčinná souvislost mezi nedostatkem vitaminu D a PAH. Kromě toho, pokud je přítomen, příčinný vztah může být v obou směrech: vitamin D způsobující/zhoršující PAH nebo PAH vyvolávající nedostatek vitaminu D. K dispozici jsou pouze údaje z preklinických nebo malých nekontrolovaných studií, které naznačují, že nízký obsah vitaminu D zhoršuje PH. Klíčová klinická otázka pro pacienty s PAH, kterou se zde zabýváme, tedy zní: Vede obnovení hladin vitaminu D ke klinickému zlepšení a lepší prognóze u pacientů s PAH?

Naše HYPOTÉZA tedy je, že u pacientů se stabilní PAH a nedostatkem vitaminu D obnova stavu vitaminu D pomocí doplňků kalcifediolu zlepšuje symptomy a prognózu.

HLAVNÍ CÍL. Analyzovat, zda doplněk vitaminu D (0,266 mg kalcifediolu, jednou za 10 dní po dobu prvních 12 týdnů a jednou za dva týdny v následujících 12 týdnech) vyvolává klinické zlepšení bez klinického zhoršení ve 24. týdnu ve srovnání s placebem.

CHOROBA. Studie bude provedena u pacientů s PAH a závažným deficitem vitaminu D. Pacienti budou mít střední riziko jednoleté mortality podle doporučení Evropské respirační společnosti/Evropské kardiologické společnosti z roku 2022 i přes standardní léčbu PAH po dobu alespoň 6 týdnů před randomizací.

KLINICKÁ FÁZE. Fáze IV klinické studie analyzující terapeutické účinky, měřené složeným koncovým bodem morbidity a mortality, komerčního zdroje vitaminu D (Hidroferol® 0,266 mg) dostupného ve Španělsku.

ZÚČASTNĚNÁ STŘEDISKA. Toto je multicentrická studie, která bude provedena v 9 nemocničních centrech pro plicní hypertenzi ve Španělsku.

ETIKA A SOUHLAS PACIENTA. Institucionální kontrolní komise v každém zúčastněném centru schválí protokol a studie bude provedena v souladu s pokyny pro správnou klinickou praxi a Helsinskou deklarací. Všichni pacienti poskytnou písemný informovaný souhlas.

STUDOVAT DESIGN. Multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná (poměr 1:1), čtyřnásobně slepá, paralelní, doplňková, nadřazená studie.

EXPERIMENTÁLNÍ LÉK A ZPŮSOB PODÁNÍ. Pacienti v aktivní větvi dostanou perorálně kalcifediol (25-OH vitamin D3) nebo placebo.

DÁVKOVÁNÍ: Jedna měkká tobolka Hydroferol® (0,266 mg) nebo jedna tobolka s placebem bude podávána jednou za 10 dní po dobu prvních 12 týdnů a jedna tobolka každé dva týdny po dobu následujících 12 týdnů.

DOPLNĚK. Při randomizaci musí být pacienti léčeni standardní péčí včetně specifických léků pro PAH podle doporučení ERS/ESC a musí být stabilní po dobu nejméně 6 týdnů. Pacienti zahájí aktivní léčbu nebo léčbu placebem a zůstanou u své současné léčby PAH.

STUDOVANÁ POPULACE: Pacienti obou pohlaví a věku mezi 18 a 75 lety s diagnózou PAH a závažným deficitem vitaminu D.

NÁBOR PACIENTŮ. Budou přijati pacienti s předchozí diagnózou PAH, stabilní po dobu 6 týdnů, kteří pravidelně docházejí na ambulanci pacientů s PH zúčastněných nemocnic.

DIAGNOSTIKA PAH. Diagnostika PAH podle směrnic Evropské kardiologické společnosti/European Respiratory Society z roku 2022 musí být provedena na akreditované referenční jednotce PH. Pacienti proto musí mít prekapilární PH s hemodynamickými parametry, měřenými katetrizací pravého srdce, mPAP >20 mmHg, tlakem v zaklínění plicnice (PAWP) ≤15 mmHg a plicní vaskulární rezistencí (PVR) >2 WU)] v nepřítomnosti jiných příčiny prekapilární PH, jako je chronická tromboembolická PH a PH spojená s plicními chorobami.

DEFINICE VÁŽNÉHO NEDOSTATKU VITAMINU D. Nejlepším biomarkerem stavu vitaminu D je sérová nebo plazmatická hladina hydroxylované formy vitaminu D, 25(OH)-cholekalciferolu, také známého jako 25(OH)-vitamín D nebo kalcifediol. Ačkoli neexistuje univerzální konsenzus o jeho optimálních hladinách nebo hladinách představujících nedostatečnost nebo nedostatek, většina vědeckých společností a regulačních agentur definuje nedostatek vitaminu D jako hladiny 25(OH)-vitamínu D v séru nebo plazmě pod 20 ng/ml. Podle toho devadesát pět procent pacientů s PAH ve španělské kohortě vykazovalo nedostatek vitaminu D. Pacienti s nejnižšími hodnotami však vykazovali horší prognózu, což naznačuje, že existují významné rozdíly v závislosti na závažnosti deficitu. Proto se očekává, že pacienti s nejzávažnějším nedostatkem budou těmi, kteří získají největší prospěch. Neexistuje žádná široce přijímaná definice těžkého nedostatku. Zde budeme definovat závažný nedostatek vitaminu D jako hladiny 25(OH)-vitamínu D v séru rovné nebo nižší než 12 ng/ml. Podle této definice a údajů španělské kohorty s PAH očekáváme, že ~ 75 % jinak způsobilých pacientů s PAH se vejde do této kategorie. Tato arbitrární mezní hodnota má za cíl získat velké procento pacientů, u kterých se očekává maximální přínos. Proto budou vyloučeni pacienti s hodnotami 12-20 ng/ml, kteří by potenciálně dosáhli marginálního přínosu.

RANDOMIZACE. Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 k placebu (kontrolní rameno) nebo k Hidroferolu (aktivní rameno). Randomizační seznam bude vygenerován pomocí softwaru SAS 9 pro Windows. Randomizační seznam bude importován do programu REDCap, aby výzkumníci mohli randomizovat kandidátské subjekty pomocí uživatelsky přívětivějšího rozhraní. Subjekty, které splňují kritéria výběru, budou randomizovány mezi léčebné skupiny, aby se dosáhlo vyvážené randomizace v léčebných skupinách. Přiřazení léčby bude centralizováno, takže sekvence zůstane skrytá.

OSLEPOVÁNÍ A MASKOVÁNÍ. Tobolky placeba budou stejné jako tobolky aktivní léčby. Šarže kapslí pro každého pacienta bude kodifikována a kódy budou poskytnuty výrobní společností platformě SCReN, která je uchová, aby pacienti a vyšetřovatelé, místní lékárna byli slepí.

HLAVNÍ PROMĚNNÉ STUDIE. Výchozí a 6měsíční hodnoty následujících proměnných budou porovnány a použity buď pro složený cílový parametr, nebo jako sekundární cíle: a) 6MWD, b) sérum pro-BNP, c) funkční třída (WHO/NYAS), d) neinvazivní rizikové skóre (NIRS) na základě tří předchozích proměnných, e) ventrikulární funkce analyzovaná echokardiograficky pomocí TAPSE a f) mechanistický parametr: hladiny sérového nogginu (rozdíl: po 6 měsících mínus výchozí hodnota). Kromě toho bude porovnávána kvalita života pomocí dotazníku emPHasis-10. Echo-doppler bude proveden v každé nemocnici a snímky budou centrálně a naslepo analyzovány jediným odborným echokardiografem.

NÁVŠTĚVY. Návštěva 0 (-2 až -4 týdny): Informovaný souhlas a kritéria způsobilosti, 6MWD, funkční třída a odběr krve na 25(OH) vitamin D a NT-proBNP. Návštěva 1 (0. týden): Randomizace. Návštěva 2 (týden 12): Bezpečnostní analýza hladin 25(OH)vitamínu D a vápníku. Návštěva 3 (týden 24): analýza účinnosti. Centrální telefonní hovory v týdnu 2, 4, 10 a 20 budou provedeny za účelem posouzení souladu a možných nepříznivých účinků.

VYŘAZENÍ PACIENTŮ ZE STUDIA. Pacienti musí být vyřazeni ze studijní léčby: 1) na vlastní žádost, 2) pokud by podle názoru zkoušejícího bylo pokračování ve studijní léčbě škodlivé pro pacientovu pohodu. 3) Výskyt nežádoucích příhod (AE) nebo interkurentních onemocnění, které zkoušející považuje za nepřijatelné pro pokračování účasti ve studii. 4) Výskyt nežádoucích účinků léku, které mají z pohledu zkoušejícího negativní dopad na individuální poměr rizika a přínosu pacienta. 5) Případné nedodržení podmínek studie nebo pokynů zkoušejícího 6) V případě těhotenství nebo kojení 7) Účast v jiné klinické studii, 8) Pacientka netoleruje experimentální lék. 9) Pacienti v aktivní větvi s hladinami 25 (OH) vitaminu D pod 20 ng/ml nebo nad 100 ng/ml a pacienti v placebové větvi s hodnotami nad 20 ng/ml ve střední bezpečnostní analýze.

RIZIKA. Nežádoucí účinky hydroferolu® jsou obecně méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), i když jsou někdy středně závažné. Nejvýznamnější nežádoucí účinky souvisí s nadměrným příjmem vitaminu D, zejména pokud je spojen s vysokými dávkami vápníku, což není případ podle protokolu studie. Nejcharakterističtější nežádoucí účinky jsou způsobeny hyperkalcémií.

STŘEDNÍ BEZPEČNOSTNÍ ANALÝZA. Sérový 25(OH)vitamín D bude centrálně analyzován u pacientů, kteří dostávají buď aktivní léčbu, nebo placebo ve 12. týdnu. Výsledky nebudou sděleny pacientům ani zkoušejícím s výjimkou následujících případů. Pacienti v aktivní větvi s hladinami 25(OH) vitaminu D pod 20 ng/ml nebo nad 100 ng/ml nebo s hyperkalcémií a pacienti v placebové větvi s hodnotami nad 20 ng/ml budou ze studie vyřazeni.

STATISTICKÁ ANALÝZA Velikost vzorku. Výpočty pro tento projekt jsou založeny hlavně na pokusu REPLACE (PMID: 33773120). Hlavní cílový bod v obou studiích je podobný až na to, že klinické zlepšení je založeno na dvou ze čtyř proměnných (nyní zahrnuje TAPSE/PASP) namísto dvou ze tří. Očekáváme, že to povede k nárůstu událostí o 25 % v obou ramenech. Předpokládáme, že naše placebo skupina je podobná kontrolní skupině REPLACE a očekáváme, že skupina vitaminu D povede ke klinickému zlepšení podobnému jako u skupiny s riociguátem v REPLACE. Míra klinického zlepšení bez klinického zhoršení ve 24. týdnu byla odhadnuta na 50 % pro skupinu s vitaminem D a 25 % pro placebo. Velikost vzorku 51 pacientů na rameno byla vypočtena pomocí softwaru granmo® (s frekvencí dvou vzorků, X² test, jednostranný alfa=0,05, výkon = 0,8) s odhadovanou mírou odchodů 10 %.

Výsledky. Veškeré analýzy budou provedeny pomocí programu aplikovaného na statistiku SAS, verze 9 systému SAS pro Windows. Na konci studie budou provedeny souhrny demografických proměnných a dalších charakteristik subjektů specifikovaných v zápisníku pro sběr dat podle dvou léčebných skupin. Pokud není uvedeno jinak, všechny spojité proměnné se shrnou pomocí počtu pacientů (n), průměru, směrodatné odchylky, mediánu, minima a maxima. Kategorické proměnné musí být popsány absolutní a relativní četností. Plán statistické analýzy (SAP) bude vypracován a dokončen před zveřejněním databáze a bude popisovat populace subjektů, které mají být zahrnuty do analýz, a postupy pro účtování chybějících, nepoužitých a nepodstatných údajů. Srovnání mezi skupinami bude provedeno pomocí jednostranného Fisherova exaktního testu. Podobně bude provedena vícerozměrná analýza hlavního výsledku pomocí binární logistické regresní analýzy. Změny podrobných parametrů na sekundárních objektivech budou analyzovány pomocí vhodných metod pro opakovaná měření (párový t test nebo ekvivalentní neparametrický Wilcoxon Rank-Sum test). Rozdíly mezi skupinami budou také provedeny porovnáním rozdílů 24 týdnů vs. výchozích hodnot podle skupiny. To bude kontrolováno pomocí t testu nebo Mann-Whitneyho testu v závislosti na výsledcích testů normality ve spojitých proměnných. Nakonec budou použita opakovaná měření ANCOVA pro kontrolu účinků možných matoucích proměnných.

Plán správy dat. Všechna data účastníků související se studií budou zaznamenána v elektronickém sběru dat (EDC), jehož příprava a údržba bude prováděna z ISCIII Support Platform for Clinical Research (SCReN).