代償性肝硬変における徐放性ピルフェニドンとプラセボの比較。 (ODISEA)

肝硬変は、世界中で明らかな公衆衛生上の問題です。 国立統計地理研究所の最新報告書によると、メキシコでは一般死亡原因として第6位（男性で3位、女性で7位）にランクされており、年間2万8000人から3万人が死亡している。 そして国家人口評議会。

肝星細胞は、現在まで肝臓の主要な線維形成細胞であるため、最も重要な治療標的の 1 つとなっています。 肝臓の分子生物学の理解の進歩により、線維症とそれに伴う肝機能の喪失を回避するための治療戦略を考案できるようになりました。

1994 年に、当初は鎮痛作用と抗炎症作用で知られていた薬剤であるピルフェニドン (5-メチル-1-フェニル-2-[1H]-ピリドン、以下 PFD) の抗線維化特性を発表した予備報告書が発表されました。

1995年には、ブレオマイシンによって肺線維症が誘発されたハムスターモデルにその抗線維化特性を投与した場合について報告されました。 その作用機序は当時完全には確立されていませんでした。 それは転写レベルにあることが知られており、細胞外マトリックスの沈着、サイトカイン、成長因子、および線維芽細胞の増殖の生成を調節することが示されています。 これは、腫瘍壊死因子 (TNF-α)、トランスフォーミング成長因子 (TGF-β)、インターフェロン ガンマ、インターロイキン (IL) -6 の産生と活性の阻害に関連しており、次のような抗炎症性サイトカインの産生を増加させます。 IL-10として。

PFD 分子は、特発性肺線維症 (IPF) の予防と治療、乳房インプラント後の被膜拘縮、腎間質線維症、特に局所性および分節性糸球体硬化症または糖尿病性腎症の予防および治療において、インビトロおよびインビボの両方で有望な効果を示しています。肥厚性瘢痕やケロイド瘢痕、腹膜癒着、神経線維腫症、子宮線維筋腫など、異常な瘢痕化現象を共有する幅広い症状。 最近では二次性および進行性の多発性硬化症でも評価され、有望な結果が得られています。 IPFでは、PFDは転帰を改善し、呼吸機能の低下を遅らせたりブロックしたり、生存率を改善したりするため、標準治療として位置付けられています。

肝線維症のモデルでは、PFD には抗線維化活性があることも示されています。 ラットの実験的肝硬変モデルでは、PFD がアミノトランスフェラーゼとビリルビンのレベルを低下させ、細胞再生を刺激することが判明しました。 分子レベルでは、コラーゲン I、III、IV、TGF β-1、Smad-7、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤 (TIMP-1)、プラスミノーゲン阻害剤 1 などの線維形成促進遺伝子の発現にもかなりの減少が観察されました。 (PAI-1)。 このように、PFD にはさまざまな抗炎症特性と抗線維化特性があることが知られており、肝硬変の潜在的な治療法としての応用を分子的に裏付けています。

2000 年以来、メキシコの会社 Grupo Medifarma は、モレロス州ジュテペックにある自社工場で分子 1-フェニル-5-メチル-2-(1H)-ピリドン (PFD)、以下 KitosCell ® LP を製造しています。 配合の詳細は機密であり、特許権によって保護されています。 ただし、製品の薬理学的成分はバランスが取れており、生産バッチ内で均一な濃度の安定した製品を実現するのに十分な濃度になっています。 KitosCell ® LP フォーミュラの安定性は、生化学的、生物学的、物理的な観点からテストされています。 さらに、インビトロ溶解試験では、メキシコ薬局方で要求される無菌試験と同様に、予想される生理学的濃度内での結果が得られました。 生産の観点から見ると、Grupo Medifarma には、保健省の要件に従って研究対象製品の適正製造慣行の順守を実証した経験があります。

分子生物学の研究により、PFD の作用機序は転写レベルで行われ、特定の遺伝子または遺伝子グループのシグナル間でインターフェースが発生し、以下の要因によってプロセスに伝達されることが確立されています。

NF = 炎症誘発性遺伝子の発現を調節する転写因子。 AP1 = コラーゲンタンパク質の発現を調節する転写因子。

これらすべての理由から、PFD は次の治療リソースとみなされます。

• 線維性病変の形成を防ぎます。
• 既存の線維化の進行を軽減します。
• 線維性病変を回復します。

前臨床研究として、ラットの肝硬変実験モデルで研究が実施されました。 ラットには 3 つのグループがありました。1 つの対照グループと、1 日あたり異なる用量の PFD (200 mg および 500 mg) を 11 週間投与した 2 つのグループです。 その後、それらを屠殺し、肝臓の組織病理学的分析により、PFDを受けたグループでは肝線維症が大幅に減少していることが示されました。

ウイルス性C型肝線維症患者におけるピルフェニドンの効果を評価するための最初のパイロット臨床研究は、グアダラハラ市立病院で分子生物学医学・遺伝子治療研究所と協力してJ. Armendáriz-Borundaらによって実施された。 。

この公開パイロット研究には、さまざまな病因とさまざまな肝機能段階の肝線維症を患う患者 15 人のみが含まれていました。 12か月後に行われた肝生検では、患者の53.3%で壊死炎症指数（HAI）が2ポイント以上減少し、脂肪症の60%が減少し、線維症の30%が改善し、再生活性が70%であることが示唆されました。検出されました。

問題文。

本研究は、Grupo Medifarma が調製した徐放性ピルフェニドン (KitosCell® LP) をベースとした製剤の 2 つの用量 (1200 mg および 1800 mg) とプラセボと従来の治療法を組み合わせた患者に対する有効性、安全性および薬力学を評価することを目的としています。 チャイルド・ピュー機能クラスAおよびB（8点以下）の代償期の肝硬変を有し、さまざまな原因による以前の合併症の病歴がない。

臨床試験は、抗線維化効果を有する研究中の新薬（第 1 相、第 2 相、および第 3 相）の開発に関する国際要件をカバーすることを目的としています。 したがって、製品の安全性と有効性が実証されれば、この複雑な健康問題に対する新しい治療戦略を提案できる可能性があります。

研究の正当性。

肝硬変は我が国の一般死亡原因の第 5 位であり、毎年約 28,000 人が死亡しています。 現在まで、線維形成プロセスを逆転または阻害できることが証明された効果的な治療法はありません。 この複雑な病気は、経済的に活動的な人々に影響を与え、それに伴う罹患率や死亡率だけでなく、就労不能を引き起こすことで多大な損失をもたらします。 研究者らは、米国協会が最近発表した推奨事項に従って、研究対象の薬剤の有効性と安全性について新たな知識を提供できる、管理された二重盲検計画で研究を実施することが望ましいと考えています。肝疾患研究（AASLD）のため。 Natalie J. Torok とその協力者による (2015 年 1 月 27 日)。