Pirfenidona de liberação prolongada versus placebo na cirrose compensada. (ODISEA)

A cirrose hepática representa um claro problema de saúde pública em todo o mundo. No México, ocupa o sexto lugar como causa de mortalidade geral (terceiro lugar em homens e sétimo em mulheres), com 28.000 a 30.000 mortes por ano, de acordo com o último relatório do Instituto Nacional de Estatística e Geografia. e o Conselho Nacional de População.

As células estreladas hepáticas são, até à data, as principais células fibrogénicas do fígado, tornando-se assim um dos mais importantes alvos terapêuticos para o tratamento. Os avanços na compreensão da biologia molecular do fígado têm permitido traçar estratégias terapêuticas para evitar a fibrose e a consequente perda da função hepática.

Em 1994, foi divulgado um relatório preliminar publicando as propriedades antifibróticas da Pirfenidona (5-metil-1-fenil-2-[1H]-piridona, aqui e depois de PFD), um medicamento inicialmente conhecido por suas capacidades analgésicas e antiinflamatórias.

Em 1995, suas propriedades antifibróticas foram descritas quando administradas em modelo de hamster com fibrose pulmonar induzida por bleomicina. Seu mecanismo de ação não estava completamente bem estabelecido naquela época. Sabia-se que estava no nível transcricional e demonstrou modular a deposição de matriz extracelular, a produção de citocinas, fatores de crescimento e proliferação de fibroblastos. Está associada à inibição da produção e atividade do fator de necrose tumoral (TNF-α), fator de crescimento transformador (TGF-ß), interferon-gama e interleucina (IL) -6 e aumenta a produção de citocinas anti-inflamatórias como como IL-10.

A molécula PFD demonstrou efeitos promissores tanto in vitro como in vivo na prevenção e tratamento da fibrose pulmonar idiopática (FPI), na prevenção da contratura capsular após implantes mamários, na fibrose intersticial renal, em particular na glomeruloesclerose focal e segmentar ou na nefropatia diabética e uma ampla gama de condições que compartilham o fenômeno de cicatrizes anormais, incluindo cicatrizes hipertróficas e quelóides, aderências peritoneais, neurofibromatose e fibromiomas uterinos. Mais recentemente, também foi avaliado na esclerose múltipla secundária e progressiva, com resultados promissores. Na FPI, a PFD foi posicionada como padrão de tratamento porque melhora os resultados, retardando ou bloqueando o declínio da função respiratória e melhorando a sobrevida.

Em modelos de fibrose hepática, o PFD também demonstrou ter atividade antifibrótica. Em modelos experimentais de cirrose em ratos, verificou-se que o PFD diminui os níveis de aminotransferases e bilirrubinas e estimula a regeneração celular. A nível molecular, também foi observada uma diminuição considerável na expressão de genes pró-fibrogênicos como colágeno I, III e IV, TGF ß-1, Smad-7, inibidor tecidual de metaloproteinases (TIMP-1) e inibidor de plasminogênio 1. (PAI-1). Desta forma, sabe-se que o PFD possui diversas propriedades anti-inflamatórias e antifibróticas, que possuem suporte molecular para sua aplicação como potencial tratamento para cirrose hepática.

Desde 2000, a empresa mexicana Grupo Medifarma fabrica a molécula 1-fenil-5-metil-2-(1H)-piridona (PFD), doravante KitosCell ® LP em sua fábrica localizada em Jiutepec, Morelos. Os detalhes da formulação são confidenciais e protegidos por direitos de patente. Porém, os componentes farmacológicos do produto são balanceados e em concentração suficiente para atingir um produto estável e com concentrações homogêneas nos lotes de produção. A estabilidade da fórmula KitosCell ® LP foi testada do ponto de vista bioquímico, biológico e físico. Além disso, os testes de dissolução in vitro resultaram dentro das concentrações fisiológicas esperadas, bem como os testes de esterilidade exigidos pela Farmacopeia Mexicana. Do ponto de vista produtivo, o Grupo Medifarma possui experiência para demonstrar adesão às boas práticas de fabricação do produto em estudo de acordo com as exigências do Ministério da Saúde.

Estudos de biologia molecular estabeleceram que o mecanismo de ação do PFD é realizado no nível transcricional, no local onde ocorre uma interface entre os sinais de genes específicos ou grupo de genes, que estão sendo transmitidos ao processo pelos seguintes fatores:

NF = fator transcricional que regula a expressão de genes pró-inflamatórios. AP1 = um fator transcricional que regula a expressão de proteínas de colágeno.

Por todos estes motivos, o PFD é considerado um recurso terapêutico para:

• Prevenir a formação de lesões fibróticas.
• Reduzir a progressão fibrótica pré-existente.
• Lesões fibróticas reversas.

Como estudos pré-clínicos, foram realizados estudos em modelos experimentais de cirrose em ratos. Foram 3 grupos de ratos: 1 grupo controle e 2 grupos com diferentes doses de PFD (200 mg e 500 mg) por dia, durante 11 semanas. Eles foram posteriormente sacrificados e a análise histopatológica do fígado mostrou uma diminuição significativa na fibrose hepática nos grupos que receberam PFD.

O primeiro estudo clínico piloto para avaliar o efeito da pirfenidona em pacientes com fibrose hepática viral C foi realizado por J. Armendáriz-Borunda et al., no Hospital Civil de Guadalajara em conjunto com o Instituto de Biologia Molecular em Medicina e Terapia Gênica .

Neste estudo piloto aberto, foram incluídos apenas 15 pacientes com fibrose hepática de diversas etiologias e diferentes estágios funcionais hepáticos. Biópsias hepáticas realizadas após 12 meses sugeriram que em 53,3% dos pacientes houve redução de dois pontos ou mais no índice necroinflamatório (IAH), 60% da esteatose diminuiu e 30% da fibrose melhorou, enquanto 70% da atividade de regeneração foi detectou.

Declaração do problema.

O presente estudo tem como objetivo avaliar a eficácia, segurança e farmacodinâmica de uma formulação à base de Pirfenidona de liberação prolongada (KitosCell® LP), elaborada pelo Grupo Medifarma, em duas dosagens (1200 mg e 1800 mg) vs. placebo mais tratamento convencional para pacientes. com cirrose hepática em fase compensada com classe funcional Child-Pugh A e B (≤8 pontos) sem história de complicações prévias, de causas diversas.

Os testes clínicos visam atender às exigências internacionais para o desenvolvimento de um novo medicamento em estudo (fases 1, 2 e 3) com efeito antifibrótico. Portanto, se a segurança e a eficácia do produto forem demonstradas, uma nova estratégia terapêutica poderá ser oferecida para este complexo problema de saúde.

Justificativa do Estudo.

A cirrose hepática é a quinta causa de mortalidade geral no nosso país, com cerca de 28.000 mortes por ano. Até o momento, não existe terapia comprovadamente eficaz que permita reverter ou inibir o processo fibrogênico. Essa doença complexa impacta a população economicamente ativa, causando grandes prejuízos por ocasionar a incapacidade para o trabalho, bem como a morbimortalidade que ela acarreta. Os investigadores consideram que é desejável a realização de um estudo, com desenho controlado e duplo-cego, que permita fornecer novos conhecimentos sobre a eficácia e segurança do medicamento em estudo, de acordo com as recomendações recentemente publicadas da Associação Americana. para o Estudo de Doenças Hepáticas (AASLD). por Natalie J. Torok e colaboradores (27 de janeiro de 2015).