Pirfenidon o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo w wyrównanej marskości wątroby. (ODISEA)

Marskość wątroby stanowi wyraźny problem zdrowia publicznego na całym świecie. Według najnowszego raportu Narodowego Instytutu Statystyki i Geografii w Meksyku zajmuje szóste miejsce pod względem ogólnej przyczyny śmiertelności (trzecie miejsce u mężczyzn i siódme u kobiet) z 28 000–30 000 zgonów rocznie. i Krajowa Rada Ludnościowa.

Komórki gwiaździste wątroby są obecnie głównymi komórkami fibrogennymi wątroby, stając się tym samym jednym z najważniejszych celów terapeutycznych leczenia. Postęp w zrozumieniu biologii molekularnej wątroby pozwolił nam opracować strategie terapeutyczne pozwalające uniknąć zwłóknienia i wynikającej z tego utraty funkcji wątroby.

W 1994 roku opublikowano wstępny raport, w którym opublikowano przeciwzwłóknieniowe właściwości pirfenidonu (5-metylo-1-fenylo-2-[1H]-pirydonu, tutaj i po PFD), leku początkowo znanego ze swoich właściwości przeciwbólowych i przeciwzapalnych.

W 1995 roku opisano jego właściwości przeciwzwłóknieniowe po podaniu na modelu chomika ze zwłóknieniem płuc wywołanym bleomycyną. Mechanizm jego działania nie był wówczas całkowicie poznany. Wiadomo było, że występuje na poziomie transkrypcyjnym i wykazano, że moduluje odkładanie macierzy zewnątrzkomórkowej, produkcję cytokin, czynników wzrostu i proliferację fibroblastów. Jest to związane z hamowaniem wytwarzania i aktywności czynnika martwicy nowotworu (TNF-α), transformującego czynnika wzrostu (TGF-β), interferonu-gamma i interleukiny (IL)-6 oraz zwiększa wytwarzanie cytokin przeciwzapalnych takich jak jako Ił-10.

Cząsteczka PFD wykazała obiecujące działanie zarówno in vitro, jak i in vivo w zapobieganiu i leczeniu idiopatycznego zwłóknienia płuc (IPF), w zapobieganiu przykurczowi torebkowemu po implantach piersi, zwłóknieniu śródmiąższowemu nerek, w szczególności ogniskowemu i segmentowemu stwardnieniu kłębuszków nerkowych lub nefropatii cukrzycowej oraz szeroki zakres schorzeń, które charakteryzują się zjawiskiem nieprawidłowego bliznowacenia, w tym bliznami przerostowymi i keloidowymi, zrostami otrzewnej, nerwiakowłókniakowatością i włókniakami macicy. Niedawno oceniano go także w leczeniu wtórnej i postępującej odmiany stwardnienia rozsianego, uzyskując obiecujące wyniki. W IPF PFD została uznana za standard leczenia, ponieważ poprawia wyniki, spowalnia lub blokuje pogorszenie czynności oddechowej i poprawia przeżycie.

W modelach zwłóknienia wątroby wykazano również, że PFD ma działanie przeciwfibrotyczne. W eksperymentalnych modelach marskości wątroby u szczurów stwierdzono, że PFD zmniejsza poziom aminotransferaz i bilirubiny oraz stymuluje regenerację komórek. Na poziomie molekularnym zaobserwowano także znaczny spadek ekspresji genów profibrogennych, takich jak kolagen I, III i IV, TGF ß-1, Smad-7, tkankowy inhibitor metaloproteinaz (TIMP-1) i inhibitor plazminogenu 1 (PAI-1). W ten sposób wiadomo, że PFD ma różne właściwości przeciwzapalne i przeciwzwłóknieniowe, które mają molekularne wsparcie dla jego zastosowania jako potencjalnego leczenia marskości wątroby.

Od 2000 roku meksykańska firma Grupo Medifarma produkuje cząsteczkę 1-fenylo-5-metylo-2-(1H)-pirydon (PFD), zwaną dalej KitosCell ® LP, w swoim zakładzie zlokalizowanym w Jiutepec, Morelos. Szczegóły receptury są poufne i chronione prawami patentowymi. Jednakże składniki farmakologiczne produktu są zbilansowane i występują w wystarczającym stężeniu, aby uzyskać stabilny produkt o jednorodnych stężeniach w partiach produkcyjnych. Stabilność formuły KitosCell ® LP została przetestowana z biochemicznego, biologicznego i fizycznego punktu widzenia. Dodatkowo testy rozpuszczania in vitro wykazały oczekiwane stężenia fizjologiczne, a także testy sterylności wymagane przez Farmakopeę Meksykańską. Z produkcyjnego punktu widzenia Grupo Medifarma posiada doświadczenie pozwalające wykazać przestrzeganie dobrych praktyk wytwarzania badanego produktu, zgodnie z wymaganiami Ministra Zdrowia.

Badania z zakresu biologii molekularnej wykazały, że mechanizm działania PFD odbywa się na poziomie transkrypcji, w miejscu styku sygnałów poszczególnych genów lub grup genów, które przekazywane są do tego procesu przez następujące czynniki:

NF = czynnik transkrypcyjny regulujący ekspresję genów prozapalnych. AP1 = czynnik transkrypcyjny regulujący ekspresję białek kolagenowych.

Z tych wszystkich powodów PFD jest uważany za źródło terapeutyczne dla:

• Zapobiegaj powstawaniu zmian zwłóknieniowych.
• Zmniejsz istniejącą wcześniej progresję zwłóknienia.
• Odwrotne zmiany zwłóknieniowe.

W ramach badań przedklinicznych przeprowadzono badania na eksperymentalnych modelach marskości wątroby u szczurów. Były 3 grupy szczurów: 1 grupa kontrolna i 2 grupy z różnymi dawkami PFD (200 mg i 500 mg) dziennie, przez 11 tygodni. Następnie uśmiercono je, a analiza histopatologiczna wątroby wykazała znaczny spadek zwłóknienia wątroby w grupach, które otrzymały PFD.

Pierwsze pilotażowe badanie kliniczne mające na celu ocenę wpływu pirfenidonu u pacjentów z wirusowym zwłóknieniem wątroby typu C przeprowadzili J. Armendáriz-Borunda i wsp. w Szpitalu Cywilnym w Guadalajarze we współpracy z Instytutem Biologii Molekularnej Medycyny i Terapii Genowej .

Do tego otwartego badania pilotażowego włączono jedynie 15 pacjentów ze zwłóknieniem wątroby o różnej etiologii i na różnych etapach czynnościowych wątroby. Biopsje wątroby wykonane po 12 miesiącach wykazały, że u 53,3% pacjentów nastąpiło zmniejszenie wskaźnika martwiczo-zapalnego (HAI) o dwa lub więcej punktów, w 60% zmniejszyło się stłuszczenie, u 30% poprawiło się zwłóknienie, a u 70% stwierdzono poprawę aktywności regeneracyjnej. wykryty.

Oświadczenie o problemie.

Niniejsze badanie ma na celu ocenę skuteczności, bezpieczeństwa i farmakodynamiki preparatu opartego na pirfenidonie o przedłużonym uwalnianiu (KitosCell® LP), przygotowanego przez Grupo Medifarma, w dwóch dawkach (1200 mg i 1800 mg) w porównaniu z placebo i konwencjonalnym leczeniem dla pacjentów. z marskością wątroby w fazie wyrównanej, z klasą czynnościową A i B w skali Child-Pugh (≤8 punktów) bez wcześniejszych powikłań o różnej przyczynie.

Celem badań klinicznych jest spełnienie międzynarodowych wymagań dotyczących opracowania nowego badanego leku (faza 1, 2 i 3) o działaniu przeciwfibrotycznym. Dlatego też, jeśli wykazane zostanie bezpieczeństwo, a następnie skuteczność produktu, będzie można zaproponować nową strategię terapeutyczną dla tego złożonego problemu zdrowotnego.

Uzasadnienie badania.

Marskość wątroby jest piątą przyczyną ogólnej śmiertelności w naszym kraju, z około 28 000 zgonów rocznie. Do chwili obecnej nie ma sprawdzonej, skutecznej terapii, która pozwalałaby na odwrócenie lub zahamowanie procesu fibrogenicznego. Ta złożona choroba wpływa na ludność czynną zawodowo, powodując ogromne straty w postaci niezdolności do pracy, a także związanej z nią zachorowalności i śmiertelności. Badacze uważają, że pożądane jest przeprowadzenie badania o kontrolowanym planie z podwójnie ślepą próbą, które pozwoli dostarczyć nowej wiedzy na temat skuteczności i bezpieczeństwa badanego leku, zgodnie z niedawno opublikowanymi zaleceniami Amerykańskiego Stowarzyszenia do Badania Chorób Wątroby (AASLD). autor: Natalie J. Torok i współpracownicy (27 stycznia 2015).