Pirfenidone a rilascio prolungato rispetto al placebo nella cirrosi compensata. (ODISEA)

La cirrosi epatica rappresenta un chiaro problema di salute pubblica in tutto il mondo. In Messico è al sesto posto come causa di mortalità generale (terzo negli uomini e settimo nelle donne) con 28.000-30.000 decessi all'anno, secondo l'ultimo rapporto dell'Istituto Nazionale di Statistica e Geografia. e il Consiglio nazionale della popolazione.

Le cellule stellate epatiche sono, ad oggi, le principali cellule fibrogeniche del fegato, diventando così uno dei più importanti bersagli terapeutici per il trattamento. I progressi nella comprensione della biologia molecolare del fegato hanno permesso di ideare strategie terapeutiche per evitare la fibrosi e la conseguente perdita della funzionalità epatica.

Nel 1994 è stato pubblicato un rapporto preliminare che pubblicava le proprietà antifibrotiche del pirfenidone (5-metil-1-fenil-2-[1H]-piridone, qui e dopo PFD), un farmaco inizialmente noto per le sue capacità analgesiche e antinfiammatorie.

Nel 1995, le sue proprietà antifibrotiche furono descritte quando somministrate in un modello di criceto con fibrosi polmonare indotta dalla bleomicina. All’epoca il suo meccanismo d’azione non era del tutto ben definito. Era noto che era a livello trascrizionale e ha dimostrato di modulare la deposizione della matrice extracellulare, la produzione di citochine, fattori di crescita e la proliferazione dei fibroblasti. È associato all'inibizione della produzione e dell'attività del fattore di necrosi tumorale (TNF-α), del fattore di crescita trasformante (TGF-ß), dell'interferone gamma e dell'interleuchina (IL) -6 e aumenta la produzione di citochine antinfiammatorie come come IL-10.

La molecola PFD ha mostrato effetti promettenti sia in vitro che in vivo nella prevenzione e nel trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (IPF), nella prevenzione della contrattura capsulare dopo protesi mammarie, della fibrosi interstiziale renale, in particolare della glomerulosclerosi focale e segmentale o della nefropatia diabetica e una vasta gamma di condizioni che condividono il fenomeno delle cicatrici anomale tra cui cicatrici ipertrofiche e cheloidi, aderenze peritoneali, neurofibromatosi e fibromiomi uterini. Più recentemente è stato valutato anche nella sclerosi multipla secondaria e progressiva, con risultati promettenti. Nella IPF, la PFD è stata posizionata come lo standard di cura perché migliora i risultati, rallentando o bloccando il declino della funzione respiratoria e migliorando la sopravvivenza.

Nei modelli di fibrosi epatica, è stato dimostrato che la PFD ha anche attività antifibrotica. In modelli sperimentali di cirrosi nei ratti, è stato riscontrato che la PFD diminuisce i livelli di aminotransferasi e bilirubina e stimola la rigenerazione cellulare. A livello molecolare è stata osservata anche una notevole diminuzione dell'espressione di geni pro-fibrogenici come il collagene I, III e IV, TGF ß-1, Smad-7, inibitore tissutale delle metalloproteinasi (TIMP-1) e inibitore del plasminogeno 1 (PAI-1). In questo modo, è noto che il PFD ha varie proprietà antinfiammatorie e antifibrotiche, che hanno un supporto molecolare per la sua applicazione come potenziale trattamento per la cirrosi epatica.

Dal 2000, la società messicana Grupo Medifarma produce la molecola 1-fenil-5-metil-2- (1H)-piridone (PFD), di seguito KitosCell ® LP nel suo stabilimento situato a Jiutepec, Morelos. I dettagli della formulazione sono confidenziali e protetti da diritti di brevetto. Tuttavia, i componenti farmacologici del prodotto sono bilanciati e in concentrazione sufficiente per ottenere un prodotto stabile con concentrazioni omogenee nei lotti di produzione. La stabilità della formula KitosCell ® LP è stata testata dal punto di vista biochimico, biologico e fisico. Inoltre, i test di dissoluzione in vitro sono risultati entro le concentrazioni fisiologiche previste, così come i test di sterilità richiesti dalla Farmacopea messicana. Da un punto di vista produttivo, Grupo Medifarma ha l'esperienza per dimostrare l'aderenza alle buone pratiche di fabbricazione del prodotto in studio in conformità con i requisiti del Ministero della Salute.

Studi di biologia molecolare hanno stabilito che il meccanismo d'azione del PFD si realizza a livello trascrizionale, nel luogo in cui si verifica un'interfaccia tra i segnali di geni specifici o gruppi di geni, che vengono trasmessi al processo dai seguenti fattori:

NF = fattore trascrizionale che regola l'espressione dei geni proinfiammatori. AP1 = un fattore trascrizionale che regola l'espressione delle proteine ​​del collagene.

Per tutti questi motivi, il PFD è considerato una risorsa terapeutica per:

• Prevenire la formazione di lesioni fibrotiche.
• Ridurre la progressione fibrotica preesistente.
• Lesioni fibrotiche inverse.

Come studi preclinici, sono stati condotti studi su modelli sperimentali di cirrosi nei ratti. C'erano 3 gruppi di ratti: 1 gruppo di controllo e 2 gruppi con diverse dosi di PFD (200 mg e 500 mg) al giorno, per 11 settimane. Successivamente sono stati sacrificati e l'analisi istopatologica del fegato ha mostrato una significativa diminuzione della fibrosi epatica nei gruppi che hanno ricevuto PFD.

Il primo studio clinico pilota per valutare l’effetto del pirfenidone in pazienti con fibrosi epatica virale C è stato condotto da J. Armendáriz-Borunda et al., presso l’Ospedale Civile di Guadalajara in collaborazione con l’Istituto di Biologia Molecolare in Medicina e Terapia Genica .

In questo studio pilota aperto sono stati inclusi solo 15 pazienti con fibrosi epatica di varia eziologia e diverso stadio funzionale epatico. Le biopsie epatiche eseguite dopo 12 mesi hanno suggerito che nel 53,3% dei pazienti si è verificata una riduzione di due punti o più dell'indice necroinfiammatorio (HAI), nel 60% è diminuita la steatosi e nel 30% la fibrosi è migliorata, mentre nel 70% l'attività rigenerativa è risultata migliorata. rilevato.

Dichiarazione problema.

Il presente studio mira a valutare l'efficacia, la sicurezza e la farmacodinamica di una formulazione a base di pirfenidone a rilascio prolungato (KitosCell® LP), preparata da Grupo Medifarma, in due dosaggi (1200 mg e 1800 mg) rispetto al placebo più trattamento convenzionale per i pazienti. con cirrosi epatica in fase compensata con classe funzionale Child-Pugh A e B (≤8 punti) senza storia di complicanze pregresse, di diversa causa.

I test clinici mirano a coprire i requisiti internazionali per lo sviluppo di un nuovo farmaco in studio (fasi 1, 2 e 3) con effetto antifibrotico. Pertanto, se verrà dimostrata la sicurezza e quindi l’efficacia del prodotto, sarà possibile offrire una nuova strategia terapeutica per questo complesso problema sanitario.

Giustificazione dello studio.

La cirrosi epatica rappresenta la quinta causa di mortalità generale nel nostro Paese, con circa 28.000 decessi ogni anno. Ad oggi non esiste una terapia efficace e provata che permetta di invertire o inibire il processo fibrogenico. Questa complessa malattia colpisce la popolazione economicamente attiva, causando grandi perdite causando incapacità lavorativa, nonché la morbilità e la mortalità che comporta. I ricercatori ritengono auspicabile la realizzazione di uno studio, con un disegno controllato e in doppio cieco, che permetta di fornire nuove conoscenze sull'efficacia e sulla sicurezza del farmaco in studio, in accordo con le raccomandazioni recentemente pubblicate dall'Associazione Americana per lo Studio delle Malattie del Fegato (AASLD). di Natalie J. Torok e collaboratori (27 gennaio 2015).