Pitkävaikutteinen pirfenidoni verrattuna lumelääkkeeseen kompensoidussa kirroosissa. (ODISEA)

Maksakirroosi on selvä kansanterveysongelma kaikkialla maailmassa. Meksikossa se sijoittuu kuudenneksi yleisen kuolleisuuden syynä (kolmas sija miehillä ja seitsemäs naisilla) 28 000–30 000 kuolemalla vuodessa viimeisimmän National Institute of Statistics and Geography -raportin mukaan. ja Kansallinen väestöneuvosto.

Maksan tähtisolut ovat tähän mennessä maksan tärkeimmät fibrogeeniset solut, joten niistä on tulossa yksi tärkeimmistä hoidon kohteista. Maksan molekyylibiologian ymmärtämisen edistyminen on antanut meille mahdollisuuden suunnitella terapeuttisia strategioita fibroosin ja siitä johtuvan maksan toiminnan menetyksen välttämiseksi.

Vuonna 1994 julkaistiin alustava raportti, jossa julkaistiin pirfenidonin (5-metyyli-1-fenyyli-2-[1H]-pyridoni, tässä ja PFD:n jälkeen) antifibroottiset ominaisuudet. Alun perin tunnettiin kipua lievittävistä ja tulehdusta ehkäisevistä ominaisuuksistaan.

Vuonna 1995 sen antifibroottisia ominaisuuksia kuvattiin, kun sitä annettiin hamsterimallissa, jossa oli bleomysiinin aiheuttama keuhkofibroosi. Sen vaikutusmekanismi ei ollut tuolloin täysin vakiintunut. Sen tiedettiin olevan transkription tasolla ja sen osoitettiin moduloivan ekstrasellulaarisen matriisin kerrostumista, sytokiinien tuotantoa, kasvutekijöitä ja fibroblastien lisääntymistä. Se liittyy tuumorinekroositekijän (TNF-α), transformoivan kasvutekijän (TGF-ß), interferoni-gamma- ja interleukiini (IL) -6:n tuotannon ja aktiivisuuden estämiseen ja lisää tulehdusta ehkäisevien sytokiinien, kuten esim. kuten IL-10.

PFD-molekyyli on osoittanut lupaavia vaikutuksia sekä in vitro että in vivo idiopaattisen keuhkofibroosin (IPF) ehkäisyssä ja hoidossa, rintaimplanttien jälkeisen kapselin kontraktuurin, munuaisten interstitiaalisen fibroosin, erityisesti fokaalisen ja segmentaalisen glomeruloskleroosin tai diabeettisen nefropatian ja monenlaisia ​​sairauksia, jotka jakavat epänormaalin arpeutumisen, mukaan lukien hypertrofiset ja keloidiset arvet, peritoneaaliset kiinnittymät, neurofibromatoosi ja kohdun fibromyoomit. Viime aikoina sitä on arvioitu myös sekundaarisessa ja progressiivisessa multippeliskleroosissa lupaavilla tuloksilla. IPF:ssä PFD on asetettu hoidon standardiksi, koska se parantaa tuloksia, hidastaa tai estää hengitystoiminnan heikkenemistä ja parantaa eloonjäämistä.

Maksafibroosimalleissa PFD:llä on myös osoitettu olevan antifibroottista aktiivisuutta. Rotilla tehdyissä kokeellisissa kirroosimalleissa on havaittu, että PFD alentaa aminotransferaasien ja bilirubiinien tasoja ja stimuloi solujen regeneraatiota. Molekyylitasolla havaittiin myös huomattava vähentyminen profibrogeenisten geenien, kuten kollageeni I, III ja IV, TGF ß-1, Smad-7, metalloproteinaasien kudosinhibiittori (TIMP-1) ja plasminogeeni-inhibiittori 1, ilmentymisessä. (PAI-1). Tällä tavoin tiedetään, että PFD:llä on erilaisia ​​anti-inflammatorisia ja antifibroottisia ominaisuuksia, joilla on molekyylitukea sen käytölle mahdollisena maksakirroosin hoitona.

Vuodesta 2000 lähtien meksikolainen yritys Grupo Medifarma on valmistanut molekyyliä 1-fenyyli-5-metyyli-2-(1H)-pyridoni (PFD), jäljempänä KitosCell ® LP, Jiutepecissä, Morelosissa sijaitsevalla tehtaallaan. Formulaatiotiedot ovat luottamuksellisia ja suojattuja patenttioikeuksilla. Tuotteen farmakologiset komponentit ovat kuitenkin tasapainossa ja riittävässä pitoisuudessa, jotta saadaan aikaan stabiili tuote, jonka pitoisuudet ovat tasaiset tuotantoerissä. KitosCell ® LP -koostumuksen stabiilisuus on testattu biokemiallisesta, biologisesta ja fysikaalisesta näkökulmasta. Lisäksi in vitro -liukenemistestit tuottivat odotetut fysiologiset pitoisuudet sekä Meksikon farmakopean edellyttämät steriiliystestit. Tuotannon näkökulmasta Grupo Medifarmalla on kokemusta osoittaa noudattavansa tutkittavan tuotteen hyviä valmistustapoja terveysministeriön vaatimusten mukaisesti.

Molekyylibiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että PFD:n vaikutusmekanismi tapahtuu transkription tasolla, paikassa, jossa esiintyy rajapinta tiettyjen geenien tai geeniryhmän signaalien välillä, joita seuraavat tekijät välittävät prosessiin:

NF = transkriptiotekijä, joka säätelee proinflammatoristen geenien ilmentymistä. AP1 = transkriptiotekijä, joka säätelee kollageeniproteiinien ilmentymistä.

Kaikista näistä syistä PFD:tä pidetään terapeuttisena resurssina:

• Estä fibroottisten leesioiden muodostuminen.
• Vähentää olemassa olevaa fibroottista etenemistä.
• Käänteiset fibroottiset leesiot.

Prekliinisinä tutkimuksina suoritettiin tutkimuksia rottien kirroosin kokeellisissa malleissa. Rottaryhmiä oli 3: 1 kontrolliryhmä ja 2 ryhmää eri PFD-annoksilla (200 mg ja 500 mg) päivässä 11 viikon ajan. Myöhemmin ne tapettiin, ja maksan histopatologinen analyysi osoitti maksafibroosin merkittävän vähenemisen ryhmissä, jotka saivat PFD:tä.

Ensimmäisen kliinisen pilottitutkimuksen pirfenidonin vaikutuksen arvioimiseksi C-viruksen maksafibroosia sairastavilla potilailla suorittivat J. Armendáriz-Borunda et al. Guadalajaran siviilisairaalassa yhdessä lääketieteen ja geeniterapian molekyylibiologian instituutin kanssa. .

Tähän avoimeen pilottitutkimukseen osallistui vain 15 potilasta, joilla oli eri etiologiaa ja eri maksan toimintavaiheita omaavaa maksafibroosia. 12 kuukauden kuluttua tehdyt maksakoepalat viittaavat siihen, että 53,3 %:lla potilaista nekro-inflammatorinen indeksi (HAI) oli laskenut vähintään kahdella pisteellä, 60 % rasvakudoksesta väheni ja 30 % fibroosista parani, kun taas regeneraatioaktiivisuus oli 70 %. havaittu.

Ongelmailmoitus.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida depotvaikutteiseen pirfenidoniin (KiosCell® LP) perustuvan, Grupo Medifarman valmistaman formulaation tehoa, turvallisuutta ja farmakodynamiikkaa kahdessa annoksessa (1200 mg ja 1800 mg) verrattuna lumelääkkeeseen plus tavanomaiseen potilaiden hoitoon. maksakirroosi kompensoituneessa vaiheessa Child-Pugh-toimintaluokat A ja B (≤8 pistettä) ilman aiempia komplikaatioita eri syistä.

Kliinisillä kokeilla pyritään kattamaan kansainväliset vaatimukset uuden tutkittavana olevan antifibroottisen lääkkeen kehittämiselle (vaiheet 1, 2 ja 3). Siksi, jos tuotteen turvallisuus ja tehokkuus osoitetaan, tälle monimutkaiselle terveysongelmalle voidaan tarjota uusi terapeuttinen strategia.

Tutkimuksen perustelut.

Maksakirroosi on viides yleisen kuolleisuuden syy maassamme, ja siihen kuolee vuosittain noin 28 000 ihmistä. Toistaiseksi ei ole todistettua tehokasta hoitoa, joka mahdollistaisi fibrogeenisen prosessin kääntämisen tai estämisen. Tämä monimutkainen sairaus vaikuttaa taloudellisesti aktiiviseen väestöön ja aiheuttaa suuria menetyksiä aiheuttamalla työkyvyttömyyttä sekä siihen liittyvää sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Tutkijat katsovat, että on toivottavaa suorittaa kontrolloitu ja kaksoissokkoutettu tutkimus, jonka avulla voimme tarjota uutta tietoa tutkittavan lääkkeen tehosta ja turvallisuudesta American Associationin äskettäin julkaistujen suositusten mukaisesti. Maksasairauksien tutkimukseen (AASLD). kirjoittanut Natalie J. Torok ja yhteistyökumppanit (27. tammikuuta 2015).