Pirfénidone à libération prolongée par rapport au placebo dans la cirrhose compensée. (ODISEA)

La cirrhose du foie représente un problème évident de santé publique partout dans le monde. Au Mexique, elle se classe au sixième rang des causes de mortalité générale (troisième chez les hommes et septième chez les femmes) avec 28 000 à 30 000 décès par an, selon le dernier rapport de l'Institut national de statistique et de géographie. et le Conseil national de la population.

Les cellules étoilées hépatiques sont, à ce jour, les principales cellules fibrogènes du foie, devenant ainsi l’une des cibles thérapeutiques les plus importantes pour le traitement. Les progrès dans la compréhension de la biologie moléculaire du foie nous ont permis de concevoir des stratégies thérapeutiques afin d’éviter la fibrose et la perte de fonction hépatique qui en résulte.

En 1994, un rapport préliminaire a été publié publiant les propriétés antifibrotiques de la Pirfenidone (5-méthyl-1-phényl-2-[1H]-pyridone, ici et après PFD), un médicament initialement connu pour ses capacités analgésiques et anti-inflammatoires.

En 1995, ses propriétés antifibrotiques ont été décrites lorsqu'elles étaient administrées à un modèle de hamster présentant une fibrose pulmonaire induite par la bléomycine. Son mécanisme d’action n’était pas tout à fait bien établi à cette époque. On sait qu'il se situe au niveau transcriptionnel et qu'il module le dépôt de matrice extracellulaire, la production de cytokines, de facteurs de croissance et la prolifération des fibroblastes. Il est associé à l'inhibition de la production et de l'activité du facteur de nécrose tumorale (TNF-α), du facteur de croissance transformant (TGF-ß), de l'interféron gamma et de l'interleukine (IL) -6 et augmente la production de cytokines anti-inflammatoires telles que comme l'IL-10.

La molécule PFD a montré des effets prometteurs tant in vitro qu'in vivo dans la prévention et le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), dans la prévention des contractures capsulaires après implants mammaires, de la fibrose interstitielle rénale, notamment de la glomérulosclérose focale et segmentaire ou de la néphropathie diabétique et un large éventail d'affections qui partagent le phénomène de cicatrisation anormale, notamment les cicatrices hypertrophiques et chéloïdes, les adhérences péritonéales, la neurofibromatose et les fibromyomes utérins. Plus récemment, il a également été évalué dans la sclérose en plaques secondaire et progressive, avec des résultats prometteurs. Dans la FPI, le VFI a été positionné comme la norme de soins car il améliore les résultats, ralentissant ou bloquant le déclin de la fonction respiratoire et améliorant la survie.

Dans les modèles de fibrose hépatique, il a également été démontré que le PFD a une activité antifibrotique. Dans des modèles expérimentaux de cirrhose chez le rat, il a été constaté que le PFD diminue les niveaux d'aminotransférases et de bilirubines et stimule la régénération cellulaire. Au niveau moléculaire, une diminution considérable a également été observée dans l'expression de gènes pro-fibrogènes tels que le collagène I, III et IV, le TGF ß-1, le Smad-7, l'inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases (TIMP-1) et l'inhibiteur du plasminogène 1. (PAI-1). De cette manière, on sait que le PFD possède diverses propriétés anti-inflammatoires et antifibrotiques, qui ont un support moléculaire pour son application comme traitement potentiel de la cirrhose du foie.

Depuis 2000, la société mexicaine Grupo Medifarma fabrique la molécule 1-phényl-5-méthyl-2-(1H)-pyridone (PFD), ci-après KitosCell ® LP dans son usine située à Jiutepec, Morelos. Les détails de la formulation sont confidentiels et protégés par les droits de brevet. Cependant, les composants pharmacologiques du produit sont équilibrés et en concentration suffisante pour obtenir un produit stable avec des concentrations homogènes dans les lots de production. La stabilité de la formule KitosCell ® LP a été testée d'un point de vue biochimique, biologique et physique. De plus, les tests de dissolution in vitro ont abouti aux concentrations physiologiques attendues, ainsi que les tests de stérilité requis par la Pharmacopée mexicaine. Du point de vue de la production, Grupo Medifarma possède l'expérience nécessaire pour démontrer le respect des bonnes pratiques de fabrication du produit étudié conformément aux exigences du ministère de la Santé.

Des études de biologie moléculaire ont établi que le mécanisme d'action du PFD s'effectue au niveau transcriptionnel, à l'endroit où se produit une interface entre les signaux de gènes spécifiques ou d'un groupe de gènes, qui sont transmis au processus par les facteurs suivants :

NF = facteur transcriptionnel régulant l'expression de gènes proinflammatoires. AP1 = un facteur transcriptionnel qui régule l'expression des protéines de collagène.

Pour toutes ces raisons, le VFI est considéré comme une ressource thérapeutique pour :

• Prévenir la formation de lésions fibreuses.
• Réduire la progression fibrotique préexistante.
• Inverser les lésions fibreuses.

En tant qu'études précliniques, des études ont été réalisées sur des modèles expérimentaux de cirrhose chez le rat. Il y avait 3 groupes de rats : 1 groupe témoin et 2 groupes avec différentes doses de PFD (200 mg et 500 mg) par jour, pendant 11 semaines. Ils ont ensuite été sacrifiés et l’analyse histopathologique du foie a montré une diminution significative de la fibrose hépatique dans les groupes ayant reçu du VFI.

La première étude clinique pilote visant à évaluer l'effet de la pirfénidone chez les patients atteints de fibrose hépatique virale C a été réalisée par J. Armendáriz-Borunda et al., à l'hôpital civil de Guadalajara, en collaboration avec l'Institut de biologie moléculaire en médecine et thérapie génique. .

Dans cette étude pilote ouverte, seuls 15 patients atteints de fibrose hépatique d'étiologies diverses et de stades fonctionnels hépatiques différents ont été inclus. Les biopsies hépatiques réalisées après 12 mois ont suggéré que chez 53,3 % des patients, il y avait une réduction de deux points ou plus de l'indice nécro-inflammatoire (HAI), 60 % de la stéatose et une amélioration de 30 % de la fibrose, tandis que 70 % de l'activité de régénération était détecté.

Énoncé du problème.

La présente étude vise à évaluer l'efficacité, l'innocuité et la pharmacodynamie d'une formulation à base de Pirfénidone à libération prolongée (KitosCell® LP), préparée par Grupo Medifarma, en deux dosages (1200 mg et 1800 mg) par rapport au placebo plus traitement conventionnel pour les patients. avec cirrhose du foie en phase compensée avec classe fonctionnelle Child-Pugh A et B (≤8 points) sans antécédents de complications antérieures, de causes différentes.

Les tests cliniques visent à couvrir les exigences internationales pour le développement d'un nouveau médicament à l'étude (phases 1, 2 et 3) à effet antifibrotique. Ainsi, si l’innocuité puis l’efficacité du produit sont démontrées, une nouvelle stratégie thérapeutique pourra être proposée pour ce problème de santé complexe.

Justification de l'étude.

La cirrhose du foie est la cinquième cause de mortalité générale dans notre pays, avec environ 28 000 décès chaque année. À ce jour, il n’existe aucune thérapie efficace et prouvée permettant d’inverser ou d’inhiber le processus fibrogène. Cette maladie complexe touche la population économiquement active, causant de grandes pertes en provoquant une incapacité de travail ainsi que la morbidité et la mortalité qu'elle entraîne. Les enquêteurs considèrent qu'il est souhaitable de réaliser une étude, avec une conception contrôlée et en double aveugle, qui nous permette d'apporter de nouvelles connaissances sur l'efficacité et la sécurité du médicament à l'étude, conformément aux recommandations récemment publiées de l'Association américaine. pour l'étude des maladies du foie (AASLD). par Natalie J. Torok et collaborateurs (27 janvier 2015).