Pirfenidon med forlænget frigivelse versus placebo ved kompenseret skrumpelever. (ODISEA)

Levercirrhose repræsenterer et klart folkesundhedsproblem over hele verden. I Mexico rangerer den sjette som årsag til generel dødelighed (tredjeplads hos mænd og syvende hos kvinder) med 28.000 til 30.000 dødsfald om året, ifølge den seneste rapport fra National Institute of Statistics and Geography. og det nationale befolkningsråd.

Hepatiske stellatceller er til dato de vigtigste fibrogene celler i leveren, og bliver dermed et af de vigtigste terapeutiske mål for behandling. Fremskridt i forståelsen af ​​leverens molekylære biologi har gjort det muligt for os at udtænke terapeutiske strategier for at undgå fibrose og det deraf følgende tab af leverfunktion.

I 1994 blev der udgivet en foreløbig rapport, der offentliggjorde de antifibrotiske egenskaber af Pirfenidon (5-methyl-1-phenyl-2-[1H]-pyridon, her og efter PFD), et lægemiddel, der oprindeligt var kendt for dets analgetiske og antiinflammatoriske egenskaber.

I 1995 blev dets antifibrotiske egenskaber beskrevet, når det blev administreret i en hamstermodel med lungefibrose induceret af bleomycin. Dens virkningsmekanisme var ikke helt veletableret på det tidspunkt. Det var kendt for at være på transkriptionsniveau og blev vist at modulere aflejringen af ​​ekstracellulær matrix, produktionen af ​​cytokiner, vækstfaktorer og fibroblastproliferation. Det er forbundet med hæmningen af ​​produktionen og aktiviteten af ​​tumornekrosefaktor (TNF-α), transformerende vækstfaktor (TGF-ß), interferon-gamma og interleukin (IL) -6 og øger produktionen af ​​antiinflammatoriske cytokiner som f.eks. som IL-10.

PFD-molekylet har vist lovende effekter både in vitro og in vivo i forebyggelse og behandling af idiopatisk lungefibrose (IPF), i forebyggelse af kapselkontraktur efter brystimplantater, nyre interstitiel fibrose, især fokal og segmentel glomerulosklerose eller diabetisk nefropati og en bred vifte af tilstande, der deler fænomenet unormal ardannelse, herunder hypertrofiske og keloide ar, peritoneal adhærens, neurofibromatose og uterine fibromyomer. For nylig er det også blevet evalueret i sekundær og progressiv sort multipel sklerose, med lovende resultater. I IPF er PFD blevet positioneret som standarden for pleje, fordi det forbedrer resultaterne, bremser eller blokerer faldet i åndedrætsfunktionen og forbedrer overlevelsen.

I modeller for leverfibrose har PFD også vist sig at have antifibrotisk aktivitet. I eksperimentelle skrumpelevermodeller hos rotter har det vist sig, at PFD sænker niveauerne af aminotransferaser og bilirubin og stimulerer celleregenerering. På molekylært niveau blev der også observeret et betydeligt fald i ekspressionen af ​​pro-fibrogene gener såsom kollagen I, III og IV, TGF ß-1, Smad-7, vævsinhibitor af metalloproteinaser (TIMP-1) og plasminogeninhibitor 1 (PAI-1). På denne måde er det kendt, at PFD har forskellige anti-inflammatoriske og antifibrotiske egenskaber, som har molekylær støtte til sin anvendelse som en potentiel behandling af levercirrhose.

Siden 2000 har den mexicanske virksomhed Grupo Medifarma fremstillet molekylet 1-phenyl-5-methyl-2-(1H)-pyridon (PFD), i det følgende KitosCell ® LP i sin fabrik i Jiutepec, Morelos. Formuleringsdetaljer er fortrolige og beskyttet af patentrettigheder. De farmakologiske komponenter i produktet er dog afbalancerede og i tilstrækkelig koncentration til at opnå et stabilt produkt med homogene koncentrationer i produktionsbatcherne. Stabiliteten af ​​KitosCell ® LP-formlen er blevet testet ud fra et biokemisk, biologisk og fysisk synspunkt. Derudover resulterede in vitro-opløsningstestene inden for de forventede fysiologiske koncentrationer, såvel som de sterilitetstest, der kræves af den mexicanske farmakopé. Fra et produktionssynspunkt har Grupo Medifarma erfaring med at demonstrere overholdelse af god fremstillingspraksis for det undersøgte produkt i overensstemmelse med sundhedsministeriets krav.

Molekylærbiologiske undersøgelser har fastslået, at PFD's virkningsmekanisme udføres på transkriptionsniveau på det sted, hvor der opstår en grænseflade mellem signalerne fra specifikke gener eller gruppe af gener, som overføres til processen af ​​følgende faktorer:

NF = transkriptionel faktor, der regulerer ekspressionen af ​​proinflammatoriske gener. AP1 = en transkriptionel faktor, der regulerer ekspression af kollagenproteiner.

Af alle disse grunde betragtes PFD som en terapeutisk ressource til:

• Forhindre dannelsen af ​​fibrotiske læsioner.
• Reducer allerede eksisterende fibrotisk progression.
• Omvendte fibrotiske læsioner.

Som prækliniske undersøgelser blev der udført undersøgelser i eksperimentelle modeller af skrumpelever hos rotter. Der var 3 grupper af rotter: 1 kontrolgruppe og 2 grupper med forskellige doser af PFD (200 mg og 500 mg) pr. dag i 11 uger. De blev efterfølgende ofret, og histopatologisk analyse af leveren viste et signifikant fald i leverfibrose i de grupper, der modtog PFD.

Det første kliniske pilotstudie til at evaluere effekten af ​​pirfenidon hos patienter med viral C-leverfibrose blev udført af J. Armendáriz-Borunda et al., på Civil Hospital of Guadalajara i samarbejde med Institute of Molecular Biology in Medicine and Gen Therapy .

I dette åbne pilotstudie blev kun 15 patienter med leverfibrose af forskellige ætiologier og forskellige leverfunktionsstadier inkluderet. Leverbiopsier udført efter 12 måneder antydede, at der hos 53,3 % af patienterne var en reduktion på to point eller mere i det nekroinflammatoriske indeks (HAI), 60 % af steatosis faldt og 30 % af fibrose forbedret, mens 70 % regenereringsaktivitet var opdaget.

Problemformulering.

Nærværende undersøgelse har til formål at evaluere effektiviteten, sikkerheden og farmakodynamikken af ​​en formulering baseret på forlænget frigivelse Pirfenidon (KitosCell® LP), fremstillet af Grupo Medifarma, i to doser (1200 mg og 1800 mg) vs. placebo plus konventionel behandling til patienter. med levercirrhose i den kompenserede fase med Child-Pugh funktionsklasse A og B (≤8 point) uden tidligere komplikationer af forskellige årsager.

De kliniske tests har til formål at dække de internationale krav til udvikling af et nyt lægemiddel under undersøgelse (fase 1, 2 og 3) med antifibrotisk effekt. Derfor, hvis sikkerheden og derefter effektiviteten af ​​produktet påvises, kan en ny terapeutisk strategi tilbydes for dette komplekse sundhedsproblem.

Undersøgelsens begrundelse.

Levercirrose er den femte årsag til generel dødelighed i vores land med omkring 28.000 dødsfald hvert år. Til dato er der ingen dokumenteret effektiv terapi, der tillader at vende eller hæmme den fibrogene proces. Denne komplekse sygdom påvirker den økonomisk aktive befolkning og forårsager store tab ved at forårsage uarbejdsdygtighed samt den sygelighed og dødelighed, den medfører. Efterforskerne vurderer, at det er ønskeligt at gennemføre en undersøgelse med et kontrolleret og dobbeltblindt design, der giver os mulighed for at give ny viden om effektiviteten og sikkerheden af ​​det undersøgte lægemiddel i overensstemmelse med de nyligt offentliggjorte anbefalinger fra American Association til undersøgelse af leversygdomme (AASLD). af Natalie J. Torok og samarbejdspartnere (27. januar 2015).