Elnyújtott felszabadulású pirfenidon kontra placebó kompenzált cirrhosisban. (ODISEA)

A májcirrhosis egyértelmű közegészségügyi problémát jelent az egész világon. Az Országos Statisztikai és Földrajzi Intézet legfrissebb jelentése szerint Mexikóban a hatodik helyen áll az általános halálozási okok között (harmadik helyen a férfiaknál és a hetedik helyen a nőknél), évente 28-30 ezer halálozással. és az Országos Népesedési Tanács.

A máj csillagsejtek a mai napig a fő fibrogén sejtek a májban, így a kezelés egyik legfontosabb terápiás célpontjává válnak. A máj molekuláris biológiájának megértésében elért fejlődés lehetővé tette számunkra, hogy terápiás stratégiákat dolgozzunk ki a fibrózis és az ebből eredő májfunkció-vesztés elkerülése érdekében.

1994-ben egy előzetes jelentést tettek közzé a Pirfenidone (5-metil-1-fenil-2-[1H]-piridon, itt és a PFD után) antifibrotikus tulajdonságairól, amely gyógyszer kezdetben fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő tulajdonságairól volt ismert.

1995-ben leírták antifibrotikus tulajdonságait, amikor egy hörcsögmodellben adták be, bleomicin által kiváltott tüdőfibrózisban. Hatásmechanizmusa akkor még nem volt teljesen megalapozott. Köztudott, hogy transzkripciós szinten van, és kimutatták, hogy modulálja az extracelluláris mátrix lerakódását, a citokinek, növekedési faktorok termelését és a fibroblasztok proliferációját. A tumor nekrózis faktor (TNF-α), a transzformáló növekedési faktor (TGF-ß), gamma-interferon és interleukin (IL) -6 termelésének és aktivitásának gátlásával jár együtt, és fokozza a gyulladásgátló citokinek, pl. mint IL-10.

A PFD molekula ígéretes hatásokat mutatott mind in vitro, mind in vivo az idiopátiás tüdőfibrózis (IPF) megelőzésében és kezelésében, a mellimplantátumok után kialakuló tokösszehúzódás megelőzésében, a vese intersticiális fibrózisában, különösen a fokális és szegmentális glomerulosclerosisban vagy a diabéteszes nephropathiában és a kóros hegesedés jelenségével egyező állapotok széles skálája, beleértve a hipertrófiás és keloid hegeket, a peritoneális összetapadást, a neurofibromatózist és a méh fibromiómákat. Újabban másodlagos és progresszív sclerosis multiplexben is értékelték, ígéretes eredményekkel. Az IPF-ben a PFD-t az ellátás standardjaként pozicionálták, mert javítja az eredményeket, lassítja vagy blokkolja a légzésfunkció hanyatlását és javítja a túlélést.

A májfibrózis modelljeiben a PFD-ről kimutatták, hogy antifibrotikus hatással is rendelkezik. Patkányokon végzett kísérleti cirrhosis modellekben azt találták, hogy a PFD csökkenti az aminotranszferázok és bilirubinok szintjét, és serkenti a sejtregenerációt. Molekuláris szinten jelentős csökkenést figyeltek meg a profibrogén gének, például a kollagén I, III és IV, a TGF ß-1, Smad-7, a metalloproteinázok szöveti inhibitora (TIMP-1) és a plazminogén inhibitor 1 expressziójában is. (PAI-1). Ily módon ismert, hogy a PFD különféle gyulladáscsökkentő és antifibrotikus tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek molekuláris támogatást nyújtanak a májcirrhosis lehetséges kezelésében.

A mexikói Grupo Medifarma cég 2000 óta gyártja az 1-fenil-5-metil-2-(1H)-piridon (PFD) molekulát, a továbbiakban KitosCell ® LP-t Jiutepecben, Morelosban található üzemében. A készítmény részletei bizalmasak, és szabadalmi jogok védik. A termék farmakológiai összetevői azonban kiegyensúlyozottak és elegendő koncentrációban vannak ahhoz, hogy a gyártási tételekben homogén koncentrációjú stabil terméket kapjunk. A KitosCell ® LP formula stabilitását biokémiai, biológiai és fizikai szempontból is tesztelték. Ezen túlmenően az in vitro kioldódási tesztek a várt fiziológiai koncentrációkat, valamint a Mexikói Gyógyszerkönyv által előírt sterilitási teszteket adták. Gyártási szempontból a Grupo Medifarma rendelkezik azzal a tapasztalattal, hogy betartja a vizsgált termék helyes gyártási gyakorlatát az Egészségügyi Minisztérium követelményeivel összhangban.

Molekuláris biológiai vizsgálatok megállapították, hogy a PFD hatásmechanizmusa transzkripciós szinten valósul meg, azon a helyen, ahol interfész lép fel specifikus gének vagy géncsoportok jelei között, amelyeket a következő tényezők közvetítenek a folyamatba:

NF = a proinflammatorikus gének expresszióját szabályozó transzkripciós faktor. AP1 = transzkripciós faktor, amely szabályozza a kollagén fehérjék expresszióját.

Mindezen okokból kifolyólag a PFD terápiás forrásnak számít:

• Megakadályozza a fibrotikus elváltozások kialakulását.
• Csökkentse a már meglévő fibrotikus progressziót.
• Fordított fibrotikus elváltozások.

Preklinikai vizsgálatokként a cirrhosis kísérleti modelljein végeztek vizsgálatokat patkányokon. 3 patkánycsoport volt: 1 kontrollcsoport és 2 csoport különböző napi PFD-dózisokkal (200 mg és 500 mg), 11 héten keresztül. Ezt követően leölték őket, és a máj kórszövettani analízise a májfibrózis szignifikáns csökkenését mutatta azokban a csoportokban, amelyek PFD-t kaptak.

Az első kísérleti klinikai vizsgálatot a pirfenidon hatásának értékelésére vírusos C májfibrózisban szenvedő betegeknél J. Armendáriz-Borunda és munkatársai végezték el a guadalajarai Polgári Kórházban az Orvostudományi és Génterápiás Molekuláris Biológiai Intézettel közösen. .

Ebben a nyílt kísérleti vizsgálatban csak 15 különböző etiológiájú és különböző májfunkciós stádiumú májfibrózisban szenvedő beteget vontak be. A 12 hónap elteltével végzett májbiopsziák azt mutatták, hogy a betegek 53,3%-ánál a necro-inflammatorikus index (HAI) legalább két ponttal csökkent, a steatosis 60%-a csökkent, a fibrózis 30%-a javult, míg a regenerációs aktivitás 70%-ában javult. észlelt.

Problémanyilatkozat.

A jelen vizsgálat célja, hogy értékelje a Grupo Medifarma által készített elnyújtott felszabadulású pirfenidonon (KiosCell® LP) alapuló készítmény hatékonyságát, biztonságosságát és farmakodinámiáját, két dózisban (1200 mg és 1800 mg) szemben a placebóval és a betegek hagyományos kezelésével. kompenzált fázisú májcirrhosisban, Child-Pugh A és B funkcionális besorolással (≤8 pont) korábbi szövődmények nélkül, különböző okokból.

A klinikai vizsgálatok célja, hogy lefedjék a vizsgált új, antifibrotikus hatású gyógyszer kifejlesztésének nemzetközi követelményeit (1., 2. és 3. fázis). Ezért, ha a termék biztonságossága, majd hatékonysága bizonyított, új terápiás stratégia kínálható erre az összetett egészségügyi problémára.

A tanulmány indoklása.

A májcirrhosis az ötödik általános halálozási ok hazánkban, évente mintegy 28 000 halálesettel. A mai napig nem létezik olyan hatékony terápia, amely lehetővé tenné a fibrogén folyamat visszafordítását vagy gátlását. Ez az összetett betegség a gazdaságilag aktív lakosságot érinti, jelentős veszteségeket okozva munkaképtelenség, valamint az ezzel járó morbiditás és mortalitás miatt. A kutatók úgy vélik, hogy kívánatos egy ellenőrzött és kettős vak tervezésű vizsgálat elvégzése, amely lehetővé teszi számunkra, hogy új ismereteket szerezzünk a vizsgált gyógyszer hatékonyságáról és biztonságosságáról, összhangban az Amerikai Szövetség nemrég közzétett ajánlásaival. a Study of Liver Diseases (AASLD) számára. Natalie J. Torok és munkatársai (2015. január 27.).