Pirfenidon s prodlouženým uvolňováním proti placebu u kompenzované cirhózy. (ODISEA)

Cirhóza jater představuje jasný problém veřejného zdraví na celém světě. V Mexiku se řadí na šesté místo v příčině obecné úmrtnosti (třetí místo u mužů a sedmé u žen) s 28 000 až 30 000 úmrtími ročně, podle nejnovější zprávy Národního statistického a geografického ústavu. a Národní populační rada.

Jaterní hvězdicové buňky jsou v současnosti hlavními fibrogenními buňkami v játrech, čímž se stávají jedním z nejdůležitějších terapeutických cílů léčby. Pokroky v porozumění molekulární biologii jater nám umožnily navrhnout terapeutické strategie, abychom se vyhnuli fibróze a následné ztrátě funkce jater.

V roce 1994 byla vydána předběžná zpráva publikující antifibrotické vlastnosti pirfenidonu (5-methyl-1-fenyl-2-[1H]-pyridonu, zde a po PFD), léku původně známého pro své analgetické a protizánětlivé schopnosti.

V roce 1995 byly popsány jeho antifibrotické vlastnosti při podání na křeččím modelu s plicní fibrózou indukovanou bleomycinem. Mechanismus jeho působení nebyl v té době zcela dobře zaveden. Bylo známo, že je na transkripční úrovni a bylo prokázáno, že moduluje ukládání extracelulární matrix, produkci cytokinů, růstových faktorů a proliferaci fibroblastů. Je spojena s inhibicí tvorby a aktivity tumor nekrotizujícího faktoru (TNF-α), transformujícího růstového faktoru (TGF-ß), interferonu-gama a interleukinu (IL)-6 a zvyšuje produkci protizánětlivých cytokinů, jako je např. jako IL-10.

Molekula PFD prokázala slibné účinky in vitro i in vivo v prevenci a léčbě idiopatické plicní fibrózy (IPF), v prevenci kapsulární kontraktury po prsních implantátech, renální intersticiální fibróze, zejména fokální a segmentální glomerulosklerózy nebo diabetické nefropatie a širokou škálu stavů, které sdílejí fenomén abnormálního zjizvení, včetně hypertrofických a keloidních jizev, peritoneálních adherencí, neurofibromatózy a děložních fibromyomů. V poslední době byl také hodnocen u sekundární a progresivní varietní roztroušené sklerózy se slibnými výsledky. U IPF byla PFD umístěna jako standard péče, protože zlepšuje výsledky, zpomaluje nebo blokuje pokles respiračních funkcí a zlepšuje přežití.

V modelech jaterní fibrózy se také ukázalo, že PFD má antifibrotickou aktivitu. V experimentálních modelech cirhózy u potkanů ​​bylo zjištěno, že PFD snižuje hladiny aminotransferáz a bilirubinů a stimuluje regeneraci buněk. Na molekulární úrovni byl také pozorován značný pokles exprese profibrogenních genů, jako jsou kolagen I, III a IV, TGF ß-1, Smad-7, tkáňový inhibitor metaloproteináz (TIMP-1) a inhibitor plasminogenu 1 (PAI-1). Tímto způsobem je známo, že PFD má různé protizánětlivé a antifibrotické vlastnosti, které mají molekulární podporu pro jeho aplikaci jako potenciální léčbu jaterní cirhózy.

Od roku 2000 vyrábí mexická společnost Grupo Medifarma molekulu 1-fenyl-5-methyl-2-(1H)-pyridonu (PFD), dále KitosCell ® LP ve svém závodě v Jiutepec, Morelos. Podrobnosti o složení jsou důvěrné a chráněné patentovými právy. Farmakologické složky přípravku jsou však vyvážené a v dostatečné koncentraci pro dosažení stabilního produktu s homogenními koncentracemi ve výrobních šaržích. Stabilita receptury KitosCell ® LP byla testována z biochemického, biologického a fyzikálního hlediska. Navíc in vitro disoluční testy dopadly v rámci očekávaných fyziologických koncentrací, stejně jako testy sterility vyžadované Mexickým lékopisem. Z hlediska výroby má Grupo Medifarma zkušenosti s prokázáním dodržování správné výrobní praxe zkoumaného produktu v souladu s požadavky Ministerstva zdravotnictví.

Molekulárně biologické studie prokázaly, že mechanismus účinku PFD se provádí na transkripční úrovni, v místě, kde dochází k rozhraní mezi signály specifických genů nebo skupiny genů, které jsou přenášeny do procesu následujícími faktory:

NF = transkripční faktor regulující expresi prozánětlivých genů. AP1 = transkripční faktor, který reguluje expresi kolagenových proteinů.

Ze všech těchto důvodů je PFD považována za terapeutický zdroj pro:

• Zabraňte vzniku fibrotických lézí.
• Snížit již existující fibrotickou progresi.
• Reverzní fibrotické léze.

Jako preklinické studie byly provedeny studie na experimentálních modelech cirhózy u potkanů. Byly zde 3 skupiny potkanů: 1 kontrolní skupina a 2 skupiny s různými dávkami PFD (200 mg a 500 mg) denně po dobu 11 týdnů. Následně byli usmrceni a histopatologická analýza jater ukázala významný pokles jaterní fibrózy ve skupinách, které dostávaly PFD.

První pilotní klinickou studii hodnotící účinek pirfenidonu u pacientů s virovou C jaterní fibrózou provedl J. Armendáriz-Borunda et al., v Civil Hospital of Guadalajara ve spojení s Institutem molekulární biologie v medicíně a genové terapii. .

V této otevřené pilotní studii bylo zahrnuto pouze 15 pacientů s jaterní fibrózou různé etiologie a různých funkčních stádií jater. Jaterní biopsie provedené po 12 měsících naznačovaly, že u 53,3 % pacientů došlo ke snížení nekro-zánětlivého indexu (HAI) o dva nebo více bodů, u 60 % se snížila steatóza au 30 % se zlepšila fibróza, zatímco u 70 % došlo ke snížení regenerační aktivity. zjištěno.

Problémové prohlášení.

Cílem této studie je vyhodnotit účinnost, bezpečnost a farmakodynamiku formulace založené na pirfenidonu s prodlouženým uvolňováním (KitosCell® LP), připravené společností Grupo Medifarma, ve dvou dávkách (1200 mg a 1800 mg) vs. placebo plus konvenční léčba pro pacienty. s jaterní cirhózou v kompenzované fázi s Child-Pughovou funkční třídou A a B (≤8 bodů) bez anamnézy předchozích komplikací, různých příčin .

Klinické testy mají za cíl pokrýt mezinárodní požadavky na vývoj nového studovaného léku (fáze 1, 2 a 3) s antifibrotickým účinkem. Pokud se tedy prokáže bezpečnost a následně i účinnost přípravku, lze na tento komplexní zdravotní problém nabídnout novou terapeutickou strategii.

Odůvodnění studie.

Cirhóza jater je u nás pátou příčinou obecné úmrtnosti, ročně na ni zemře kolem 28 tisíc. Dosud neexistuje žádná prokázaná účinná terapie, která by umožnila zvrátit nebo inhibovat fibrogenní proces. Toto komplexní onemocnění postihuje ekonomicky aktivní populaci a způsobuje velké ztráty tím, že způsobuje pracovní neschopnost a také nemocnost a úmrtnost, kterou s sebou přináší. Vyšetřovatelé se domnívají, že je žádoucí provést studii s kontrolovaným a dvojitě zaslepeným designem, která nám umožní poskytnout nové poznatky o účinnosti a bezpečnosti zkoumaného léku v souladu s nedávno zveřejněnými doporučeními Americké asociace. pro studium jaterních onemocnění (AASLD). Natalie J. Torok a spolupracovníci (27. ledna 2015).