Pirfenidon mit verlängerter Freisetzung im Vergleich zu Placebo bei kompensierter Zirrhose. (ODISEA)

Leberzirrhose stellt weltweit ein eindeutiges Problem der öffentlichen Gesundheit dar. Laut dem neuesten Bericht des Nationalen Instituts für Statistik und Geographie steht es in Mexiko mit 28.000 bis 30.000 Todesfällen pro Jahr an sechster Stelle der allgemeinen Todesursache (dritter Platz bei Männern und siebter bei Frauen). und der Nationale Bevölkerungsrat.

Hepatische Sternzellen sind bis heute die wichtigsten fibrogenen Zellen in der Leber und damit eines der wichtigsten therapeutischen Ziele für die Behandlung. Fortschritte im Verständnis der Molekularbiologie der Leber haben es uns ermöglicht, therapeutische Strategien zu entwickeln, um Fibrose und den daraus resultierenden Verlust der Leberfunktion zu vermeiden.

Im Jahr 1994 wurde ein vorläufiger Bericht veröffentlicht, in dem die antifibrotischen Eigenschaften von Pirfenidon (5-Methyl-1-phenyl-2-[1H]-pyridon, hier und nach PFD) veröffentlicht wurden, einem Medikament, das ursprünglich für seine analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften bekannt war.

Im Jahr 1995 wurden seine antifibrotischen Eigenschaften bei der Verabreichung an ein Hamstermodell mit durch Bleomycin induzierter Lungenfibrose beschrieben. Sein Wirkungsmechanismus war zu diesem Zeitpunkt noch nicht vollständig geklärt. Es war bekannt, dass es auf der Transkriptionsebene vorkommt und nachweislich die Ablagerung der extrazellulären Matrix, die Produktion von Zytokinen, Wachstumsfaktoren und die Fibroblastenproliferation moduliert. Es ist mit der Hemmung der Produktion und Aktivität von Tumornekrosefaktor (TNF-α), transformierendem Wachstumsfaktor (TGF-ß), Interferon-gamma und Interleukin (IL)-6 verbunden und erhöht die Produktion entzündungshemmender Zytokine wie z als IL-10.

Das PFD-Molekül hat sowohl in vitro als auch in vivo vielversprechende Wirkungen bei der Prävention und Behandlung von idiopathischer Lungenfibrose (IPF), bei der Prävention von Kapselkontrakturen nach Brustimplantaten, interstitieller Nierenfibrose, insbesondere fokaler und segmentaler Glomerulosklerose oder diabetischer Nephropathie gezeigt eine breite Palette von Erkrankungen, die das Phänomen der abnormalen Narbenbildung gemeinsam haben, einschließlich hypertropher Narben und Keloidnarben, Peritonealverklebungen, Neurofibromatose und Uterusfibromyomen. In jüngerer Zeit wurde es auch bei sekundärer und progressiver Multipler Sklerose untersucht, mit vielversprechenden Ergebnissen. Bei IPF gilt die PFD als Behandlungsstandard, da sie die Ergebnisse verbessert, den Rückgang der Atemfunktion verlangsamt oder blockiert und das Überleben verbessert.

In Modellen der Leberfibrose wurde auch gezeigt, dass PFD eine antifibrotische Aktivität aufweist. In experimentellen Leberzirrhosemodellen bei Ratten wurde festgestellt, dass PFD die Spiegel von Aminotransferasen und Bilirubinen senkt und die Zellregeneration stimuliert. Auf molekularer Ebene wurde auch ein erheblicher Rückgang der Expression profibrogener Gene wie Kollagen I, III und IV, TGF ß-1, Smad-7, Gewebeinhibitor von Metalloproteinasen (TIMP-1) und Plasminogeninhibitor 1 beobachtet (PAI-1). Auf diese Weise ist bekannt, dass PFD verschiedene entzündungshemmende und antifibrotische Eigenschaften besitzt, die molekular für seine Anwendung als potenzielle Behandlung von Leberzirrhose sprechen.

Seit 2000 stellt das mexikanische Unternehmen Grupo Medifarma in seinem Werk in Jiutepec, Morelos, das Molekül 1-Phenyl-5-methyl-2-(1H)-pyridon (PFD), im Folgenden KitosCell® LP, her. Formulierungsdetails sind vertraulich und durch Patentrechte geschützt. Die pharmakologischen Bestandteile des Produkts sind jedoch ausgewogen und in ausreichender Konzentration, um ein stabiles Produkt mit homogenen Konzentrationen in den Produktionschargen zu erreichen. Die Stabilität der KitosCell ® LP-Formel wurde aus biochemischer, biologischer und physikalischer Sicht getestet. Darüber hinaus ergaben die In-vitro-Auflösungstests die erwarteten physiologischen Konzentrationen sowie die von der mexikanischen Pharmakopöe geforderten Sterilitätstests. Aus produktionstechnischer Sicht verfügt Grupo Medifarma über die Erfahrung, die Einhaltung guter Herstellungspraktiken des untersuchten Produkts gemäß den Anforderungen des Gesundheitsministeriums nachzuweisen.

Molekularbiologische Studien haben gezeigt, dass der Wirkungsmechanismus von PFD auf der Transkriptionsebene stattfindet, also an der Stelle, an der eine Schnittstelle zwischen den Signalen spezifischer Gene oder Gengruppen auftritt, die durch die folgenden Faktoren an den Prozess übertragen werden:

NF = Transkriptionsfaktor, der die Expression proinflammatorischer Gene reguliert. AP1 = ein Transkriptionsfaktor, der die Expression von Kollagenproteinen reguliert.

Aus all diesen Gründen gilt PFD als therapeutische Ressource für:

• Verhindern Sie die Bildung fibrotischer Läsionen.
• Reduzieren Sie bereits bestehende fibrotische Progression.
• Umgekehrte fibrotische Läsionen.

Als präklinische Studien wurden Studien an experimentellen Zirrhosemodellen bei Ratten durchgeführt. Es gab 3 Gruppen von Ratten: 1 Kontrollgruppe und 2 Gruppen mit unterschiedlichen PFD-Dosen (200 mg und 500 mg) pro Tag über 11 Wochen. Anschließend wurden sie getötet und die histopathologische Analyse der Leber zeigte einen signifikanten Rückgang der Leberfibrose in den Gruppen, die PFD erhielten.

Die erste klinische Pilotstudie zur Bewertung der Wirkung von Pirfenidon bei Patienten mit viraler C-Leberfibrose wurde von J. Armendáriz-Borunda et al. am Zivilkrankenhaus von Guadalajara in Zusammenarbeit mit dem Institut für Molekularbiologie in Medizin und Gentherapie durchgeführt .

In dieser offenen Pilotstudie wurden nur 15 Patienten mit Leberfibrose unterschiedlicher Ätiologie und unterschiedlicher Leberfunktionsstadien eingeschlossen. Nach 12 Monaten durchgeführte Leberbiopsien ergaben, dass bei 53,3 % der Patienten eine Verringerung des nekroinflammatorischen Index (HAI) um zwei Punkte oder mehr auftrat, 60 % der Steatose zurückgingen und 30 % der Fibrose besser wurden, während die Regenerationsaktivität bei 70 % lag erkannt.

Problemstellung.

Die vorliegende Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakodynamik einer Formulierung auf Basis von Pirfenidon mit verlängerter Freisetzung (KitosCell® LP), hergestellt von Grupo Medifarma, in zwei Dosierungen (1200 mg und 1800 mg) im Vergleich zu Placebo plus konventioneller Behandlung für Patienten zu bewerten. mit Leberzirrhose in der kompensierten Phase mit Child-Pugh-Funktionsklasse A und B (≤8 Punkte) ohne Vorgeschichte von Vorkomplikationen unterschiedlicher Ursache.

Die klinischen Tests zielen darauf ab, die internationalen Anforderungen für die Entwicklung eines neuen zu untersuchenden Arzneimittels (Phasen 1, 2 und 3) mit antifibrotischer Wirkung abzudecken. Wenn also die Sicherheit und dann die Wirksamkeit des Produkts nachgewiesen werden, kann eine neue Therapiestrategie für dieses komplexe Gesundheitsproblem angeboten werden.

Begründung der Studie.

Leberzirrhose ist mit rund 28.000 Todesfällen pro Jahr die fünfte Todesursache in unserem Land. Bisher gibt es keine nachweislich wirksame Therapie, die es ermöglicht, den fibrogenen Prozess umzukehren oder zu hemmen. Diese komplexe Krankheit wirkt sich auf die erwerbstätige Bevölkerung aus und verursacht große Verluste durch Arbeitsunfähigkeit sowie die damit verbundene Morbidität und Mortalität. Die Forscher halten es für wünschenswert, eine Studie mit kontrolliertem und doppelblindem Design durchzuführen, die es uns ermöglicht, neue Erkenntnisse über die Wirksamkeit und Sicherheit des untersuchten Arzneimittels gemäß den kürzlich veröffentlichten Empfehlungen der American Association bereitzustellen für das Studium von Lebererkrankungen (AASLD). von Natalie J. Torok und Mitarbeitern (27. Januar 2015).