Pirfenidon med forlenget frigivelse versus placebo ved kompensert skrumplever. (ODISEA)

Levercirrhose representerer et klart folkehelseproblem over hele verden. I Mexico rangerer den sjette som årsak til generell dødelighet (tredjeplass hos menn og syvende hos kvinner) med 28 000 til 30 000 dødsfall per år, ifølge den siste rapporten fra National Institute of Statistics and Geography. og Folkerådet.

Hepatiske stellatceller er til dags dato de viktigste fibrogene cellene i leveren, og blir dermed et av de viktigste terapeutiske målene for behandling. Fremskritt i forståelsen av leverens molekylære biologi har tillatt oss å utarbeide terapeutiske strategier for å unngå fibrose og det påfølgende tap av leverfunksjon.

I 1994 ble det utgitt en foreløpig rapport som publiserte de antifibrotiske egenskapene til Pirfenidon (5-metyl-1-fenyl-2-[1H]-pyridon, her og etter PFD), et medikament som opprinnelig var kjent for sine smertestillende og antiinflammatoriske egenskaper.

I 1995 ble dets antifibrotiske egenskaper beskrevet når det ble administrert i en hamstermodell med lungefibrose indusert av bleomycin. Virkningsmekanismen var ikke helt godt etablert på den tiden. Det var kjent for å være på transkripsjonsnivå og ble vist å modulere avsetningen av ekstracellulær matrise, produksjonen av cytokiner, vekstfaktorer og fibroblastproliferasjon. Det er assosiert med hemming av produksjonen og aktiviteten til tumornekrosefaktor (TNF-α), transformerende vekstfaktor (TGF-ß), interferon-gamma og interleukin (IL) -6 og øker produksjonen av antiinflammatoriske cytokiner som f.eks. som IL-10.

PFD-molekylet har vist lovende effekter både in vitro og in vivo i forebygging og behandling av idiopatisk lungefibrose (IPF), i forebygging av kapselkontraktur etter brystimplantater, nyreinterstitiell fibrose, spesielt fokal og segmentell glomerulosklerose eller diabetisk nefropati og et bredt spekter av tilstander som deler fenomenet unormal arrdannelse, inkludert hypertrofiske og keloide arr, peritoneal adherenser, nevrofibromatose og livmorfibromyomer. Nylig har det også blitt evaluert ved sekundær og progressiv multippel sklerose, med lovende resultater. I IPF har PFD blitt posisjonert som standarden for omsorg fordi det forbedrer resultatene, bremser eller blokkerer nedgangen i respirasjonsfunksjonen og forbedrer overlevelsen.

I modeller for leverfibrose har PFD også vist seg å ha antifibrotisk aktivitet. I eksperimentelle skrumplevermodeller hos rotter har det blitt funnet at PFD reduserer nivåene av aminotransferaser og bilirubin og stimulerer celleregenerering. På molekylært nivå ble det også observert en betydelig reduksjon i ekspresjonen av pro-fibrogene gener som kollagen I, III og IV, TGF ß-1, Smad-7, vevsinhibitor av metalloproteinaser (TIMP-1) og plasminogenhemmer 1 (PAI-1). På denne måten er det kjent at PFD har ulike antiinflammatoriske og antifibrotiske egenskaper, som har molekylær støtte for sin anvendelse som en potensiell behandling for levercirrhose.

Siden 2000 har det meksikanske selskapet Grupo Medifarma produsert molekylet 1-phenyl-5-methyl-2-(1H)-pyridon (PFD), heretter KitosCell ® LP i fabrikken i Jiutepec, Morelos. Formuleringsdetaljer er konfidensielle og beskyttet av patentrettigheter. Imidlertid er de farmakologiske komponentene i produktet balansert og i tilstrekkelig konsentrasjon til å oppnå et stabilt produkt med homogene konsentrasjoner i produksjonspartiene. Stabiliteten til KitosCell ® LP-formelen er testet fra et biokjemisk, biologisk og fysisk synspunkt. I tillegg resulterte in vitro-oppløsningstestene innenfor de forventede fysiologiske konsentrasjonene, så vel som sterilitetstestene som kreves av den meksikanske farmakopeen. Fra et produksjonssynspunkt har Grupo Medifarma erfaring med å demonstrere overholdelse av god produksjonspraksis for produktet som studeres i samsvar med kravene fra helsedepartementet.

Molekylærbiologiske studier har fastslått at virkningsmekanismen til PFD utføres på transkripsjonsnivå, på stedet der det oppstår et grensesnitt mellom signalene til spesifikke gener eller grupper av gener, som overføres til prosessen av følgende faktorer:

NF = transkripsjonsfaktor som regulerer ekspresjonen av proinflammatoriske gener. AP1 = en transkripsjonsfaktor som regulerer ekspresjon av kollagenproteiner.

Av alle disse grunnene regnes PFD som en terapeutisk ressurs for:

• Forhindre dannelsen av fibrotiske lesjoner.
• Reduser allerede eksisterende fibrotisk progresjon.
• Omvendte fibrotiske lesjoner.

Som prekliniske studier ble studier utført i eksperimentelle modeller av skrumplever hos rotter. Det var 3 grupper av rotter: 1 kontrollgruppe og 2 grupper med forskjellige doser PFD (200 mg og 500 mg) per dag, i 11 uker. De ble deretter ofret og histopatologisk analyse av leveren viste en signifikant reduksjon i leverfibrose i gruppene som fikk PFD.

Den første kliniske pilotstudien for å evaluere effekten av pirfenidon hos pasienter med viral C-leverfibrose ble utført av J. Armendáriz-Borunda et al., ved Civil Hospital of Guadalajara i samarbeid med Institute of Molecular Biology in Medicine and Gen Therapy .

I denne åpne pilotstudien ble bare 15 pasienter med leverfibrose av ulike etiologier og ulike leverfunksjonsstadier inkludert. Leverbiopsier utført etter 12 måneder antydet at hos 53,3 % av pasientene var det en reduksjon på to poeng eller mer i den nekroinflammatoriske indeksen (HAI), 60 % av steatose redusert og 30 % av fibrose forbedret, mens 70 % regenerasjonsaktivitet var oppdaget.

Problemstilling.

Denne studien tar sikte på å evaluere effektiviteten, sikkerheten og farmakodynamikken til en formulering basert på forlenget frigivelse av Pirfenidon (KitosCell® LP), tilberedt av Grupo Medifarma, i to doser (1200 mg og 1800 mg) vs. placebo pluss konvensjonell behandling for pasienter. med levercirrhose i kompensert fase med Child-Pugh funksjonsklasse A og B (≤8 poeng) uten historie med tidligere komplikasjoner, av ulike årsaker.

De kliniske testene tar sikte på å dekke de internasjonale kravene til utvikling av et nytt legemiddel under utredning (fase 1, 2 og 3) med antifibrotisk effekt. Derfor, hvis sikkerheten og deretter effektiviteten til produktet er demonstrert, kan en ny terapeutisk strategi tilbys for dette komplekse helseproblemet.

Begrunnelse for studien.

Levercirrhose er den femte årsaken til generell dødelighet i vårt land, med rundt 28 000 dødsfall hvert år. Til dags dato er det ingen bevist effektiv terapi som gjør det mulig å reversere eller hemme den fibrogene prosessen. Denne komplekse sykdommen påvirker den økonomisk aktive befolkningen, og forårsaker store tap ved å forårsake arbeidsuførhet samt sykelighet og dødelighet det medfører. Etterforskerne anser at det er ønskelig å gjennomføre en studie, med en kontrollert og dobbeltblind design som lar oss gi ny kunnskap om effektiviteten og sikkerheten til legemidlet som studeres, i samsvar med de nylig publiserte anbefalingene fra American Association for studiet av leversykdommer (AASLD). av Natalie J. Torok og medarbeidere (27. januar 2015).