Pirfenidon met verlengde afgifte versus placebo bij gecompenseerde cirrose. (ODISEA)

Levercirrose vertegenwoordigt een duidelijk probleem voor de volksgezondheid over de hele wereld. In Mexico staat het op de zesde plaats als oorzaak van algemene sterfte (derde plaats bij mannen en zevende bij vrouwen) met 28.000 tot 30.000 sterfgevallen per jaar, volgens het laatste rapport van het National Institute of Statistics and Geography. en de Nationale Bevolkingsraad.

Hepatische stellaatcellen zijn tot nu toe de belangrijkste fibrogene cellen in de lever en worden daarmee een van de belangrijkste therapeutische doelwitten voor behandeling. Vooruitgang in het begrip van de moleculaire biologie van de lever heeft ons in staat gesteld therapeutische strategieën te bedenken om fibrose en het daaruit voortvloeiende verlies van de leverfunctie te voorkomen.

In 1994 werd een voorlopig rapport uitgebracht waarin de antifibrotische eigenschappen van Pirfenidon (5-methyl-1-fenyl-2-[1H]-pyridon, hier en na PFD) werden gepubliceerd, een medicijn dat aanvankelijk bekend stond om zijn pijnstillende en ontstekingsremmende eigenschappen.

In 1995 werden de antifibrotische eigenschappen ervan beschreven bij toediening in een hamstermodel met longfibrose geïnduceerd door bleomycine. Het werkingsmechanisme was destijds nog niet helemaal goed ingeburgerd. Het was bekend dat het zich op transcriptioneel niveau bevond en er werd aangetoond dat het de afzetting van extracellulaire matrix, de productie van cytokinen, groeifactoren en fibroblastproliferatie moduleert. Het wordt geassocieerd met de remming van de productie en activiteit van tumornecrosefactor (TNF-α), transformerende groeifactor (TGF-β), interferon-gamma en interleukine (IL) -6 en verhoogt de productie van ontstekingsremmende cytokines zoals als IL-10.

Het PFD-molecuul heeft zowel in vitro als in vivo veelbelovende effecten laten zien bij de preventie en behandeling van idiopathische longfibrose (IPF), bij de preventie van kapselcontractuur na borstimplantaten, interstitiële renale fibrose, in het bijzonder focale en segmentale glomerulosclerose of diabetische nefropathie en een breed scala aan aandoeningen die het fenomeen van abnormale littekenvorming gemeen hebben, waaronder hypertrofische en keloïde littekens, peritoneale verklevingen, neurofibromatose en baarmoederfibromyomen. Meer recentelijk is het ook geëvalueerd bij secundaire en progressieve multiple sclerose, met veelbelovende resultaten. Bij IPF is PFD gepositioneerd als de zorgstandaard omdat het de uitkomsten verbetert, de achteruitgang van de ademhalingsfunctie vertraagt ​​of blokkeert en de overleving verbetert.

In modellen van leverfibrose is ook aangetoond dat PFD antifibrotische activiteit heeft. In experimentele cirrosemodellen bij ratten is gevonden dat PFD de niveaus van aminotransferasen en bilirubines verlaagt en de celregeneratie stimuleert. Op moleculair niveau werd ook een aanzienlijke afname waargenomen in de expressie van pro-fibrogene genen zoals collageen I, III en IV, TGF ß-1, Smad-7, weefselremmer van metalloproteïnasen (TIMP-1) en plasminogeenremmer 1. (PAI-1). Op deze manier is het bekend dat PFD verschillende ontstekingsremmende en antifibrotische eigenschappen heeft, die moleculaire ondersteuning bieden voor de toepassing ervan als een potentiële behandeling voor levercirrose.

Sinds 2000 produceert het Mexicaanse bedrijf Grupo Medifarma het molecuul 1-fenyl-5-methyl-2-(1H)-pyridon (PFD), hierna KitosCell® LP genoemd, in zijn fabriek in Jiutepec, Morelos. Formuleringsgegevens zijn vertrouwelijk en beschermd door octrooirechten. De farmacologische componenten van het product zijn echter uitgebalanceerd en in voldoende concentratie om een ​​stabiel product met homogene concentraties in de productiebatches te bereiken. De stabiliteit van de KitosCell® LP-formule is getest vanuit biochemisch, biologisch en fysisch oogpunt. Bovendien resulteerden de in vitro oplossingstesten binnen de verwachte fysiologische concentraties, evenals de steriliteitstesten vereist door de Mexicaanse Farmacopee. Vanuit productieoogpunt heeft Grupo Medifarma de ervaring om aan te tonen dat de goede productiepraktijken van het onderzochte product worden nageleefd, in overeenstemming met de eisen van het Ministerie van Volksgezondheid.

Uit moleculair biologisch onderzoek is gebleken dat het werkingsmechanisme van PFD wordt uitgevoerd op transcriptioneel niveau, op de plaats waar een grensvlak optreedt tussen de signalen van specifieke genen of een groep genen, die door de volgende factoren op het proces worden overgedragen:

NF = transcriptionele factor die de expressie van pro-inflammatoire genen reguleert. AP1 = een transcriptionele factor die de expressie van collageeneiwitten reguleert.

Om al deze redenen wordt PFD beschouwd als een therapeutisch hulpmiddel voor:

• Voorkom de vorming van fibrotische laesies.
• Verminder reeds bestaande fibrotische progressie.
• Omgekeerde fibrotische laesies.

Als preklinische onderzoeken werden onderzoeken uitgevoerd in experimentele modellen van cirrose bij ratten. Er waren 3 groepen ratten: 1 controlegroep en 2 groepen met verschillende doses PFD (200 mg en 500 mg) per dag, gedurende 11 weken. Ze werden vervolgens opgeofferd en histopathologische analyse van de lever toonde een significante afname van leverfibrose aan in de groepen die PFD kregen.

De eerste klinische pilotstudie om het effect van pirfenidon bij patiënten met virale C-leverfibrose te evalueren werd uitgevoerd door J. Armendáriz-Borunda et al., in het Burgerlijk Ziekenhuis van Guadalajara in samenwerking met het Instituut voor Moleculaire Biologie in Geneeskunde en Gentherapie. .

In deze open pilotstudie werden slechts 15 patiënten met leverfibrose van verschillende etiologieën en verschillende leverfunctionele stadia geïncludeerd. Leverbiopten uitgevoerd na 12 maanden suggereerden dat er bij 53,3% van de patiënten een reductie van twee punten of meer in de necro-inflammatoire index (HAI) was, dat 60% van de steatosis afnam en 30% van de fibrose verbeterde, terwijl 70% van de regeneratieactiviteit was afgenomen. gedetecteerd.

Probleemstelling.

Het huidige onderzoek heeft tot doel de werkzaamheid, veiligheid en farmacodynamiek te evalueren van een formulering gebaseerd op pirfenidon met verlengde afgifte (KitosCell® LP), bereid door Grupo Medifarma, in twee doseringen (1200 mg en 1800 mg) versus placebo plus conventionele behandeling voor patiënten. met levercirrose in de gecompenseerde fase met Child-Pugh functionele klasse A en B (≤8 punten) zonder een voorgeschiedenis van eerdere complicaties, met verschillende oorzaken.

De klinische tests zijn bedoeld om te voldoen aan de internationale vereisten voor de ontwikkeling van een nieuw onderzocht geneesmiddel (fase 1, 2 en 3) met antifibrotisch effect. Daarom kan, als de veiligheid en vervolgens de effectiviteit van het product worden aangetoond, een nieuwe therapeutische strategie worden aangeboden voor dit complexe gezondheidsprobleem.

Rechtvaardiging van de studie.

Levercirrose is de vijfde oorzaak van algemene sterfte in ons land, met ongeveer 28.000 sterfgevallen per jaar. Tot op heden is er geen bewezen effectieve therapie die het mogelijk maakt het fibrogene proces om te keren of te remmen. Deze complexe ziekte treft de economisch actieve bevolking en veroorzaakt grote verliezen door arbeidsongeschiktheid en de daarmee gepaard gaande ziekte- en sterftecijfers. De onderzoekers zijn van mening dat het wenselijk is een studie uit te voeren met een gecontroleerde en dubbelblinde opzet die ons in staat stelt nieuwe kennis te verschaffen over de werkzaamheid en veiligheid van het onderzochte geneesmiddel, in overeenstemming met de onlangs gepubliceerde aanbevelingen van de American Association voor de studie van leverziekten (AASLD). door Natalie J. Torok en medewerkers (27 januari 2015).