보상성 간경변증에서의 장기간 방출 피르페니돈 대 위약. (ODISEA)

간경변은 전 세계적으로 명백한 공중 보건 문제를 나타냅니다. 최근 국립통계지리연구소(National Institute of Statistics and Geography) 보고서에 따르면 멕시코에서는 연간 28,000~30,000명이 사망하여 일반 사망 원인 6위(남성 3위, 여성 7위)를 차지합니다. 그리고 전국인구협의회.

간 성상 세포는 현재까지 간의 주요 섬유화 세포이므로 치료를 위한 가장 중요한 치료 표적 중 하나가 되고 있습니다. 간 분자생물학에 대한 이해의 발전으로 우리는 섬유증과 그에 따른 간 기능 상실을 방지하기 위한 치료 전략을 고안할 수 있게 되었습니다.

1994년에 처음에는 진통 및 항염증 기능으로 알려진 약물인 피르페니돈(5-메틸-1-페닐-2-[1H]-피리돈, PFD 이후)의 항섬유화 특성을 발표하는 예비 보고서가 발표되었습니다.

1995년에 블레오마이신에 의해 유발된 폐섬유증이 있는 햄스터 모델에 투여했을 때 항섬유화 특성이 설명되었습니다. 그 당시에는 그 작용 메커니즘이 완전히 확립되지 않았습니다. 이는 전사 수준에 있는 것으로 알려져 있으며 세포외 기질의 침착, 사이토카인 생성, 성장 인자 및 섬유아세포 증식을 조절하는 것으로 나타났습니다. 이는 종양괴사인자(TNF-α), 형질전환성장인자(TGF-β), 인터페론-감마 및 인터루킨(IL)-6의 생성 및 활성을 억제하고 항염증 사이토카인의 생성을 증가시킵니다. IL-10으로.

PFD 분자는 특발성 폐섬유증(IPF)의 예방 및 치료, 유방 이식 후 피막 구축, 신장 간질 섬유증, 특히 국소 및 분절 사구체 경화증 또는 당뇨병성 신장병의 예방에서 시험관 내 및 생체 내 모두에서 유망한 효과를 보여주었습니다. 비대성 및 켈로이드 흉터, 복막 유착, 신경섬유종증 및 자궁 섬유종을 포함하여 비정상적인 흉터 현상을 공유하는 광범위한 질환. 최근에는 2차 및 진행성 다발성 경화증에서도 평가되었으며 유망한 결과를 얻었습니다. IPF에서 PFD는 결과를 개선하고 호흡 기능 저하를 늦추거나 차단하며 생존율을 향상시키기 때문에 치료의 표준으로 자리 잡았습니다.

간 섬유증 모델에서 PFD는 또한 항섬유화 활성을 갖는 것으로 나타났습니다. 쥐를 대상으로 한 실험적 간경변 모델에서 PFD가 아미노트랜스퍼라제와 빌리루빈 수치를 감소시키고 세포 재생을 자극하는 것으로 나타났습니다. 분자 수준에서는 콜라겐 I, III 및 IV, TGF β-1, Smad-7, 메탈로프로테이나제 조직 억제제(TIMP-1) 및 플라스미노겐 억제제 1과 같은 섬유화 촉진 유전자의 발현에서도 상당한 감소가 관찰되었습니다. (PAI-1). 이러한 방식으로 PFD는 다양한 항염증 및 항섬유화 특성을 갖고 있으며, 이는 간경변증의 잠재적 치료법으로 적용할 수 있는 분자적 지원을 제공하는 것으로 알려져 있습니다.

2000년부터 멕시코 회사인 Grupo Medifarma는 모렐로스의 Jiutepec에 위치한 공장에서 분자 1-페닐-5-메틸-2-(1H)-피리돈(PFD)(이하 KitosCell ® LP)을 제조했습니다. 제형 세부 사항은 기밀이며 특허권으로 보호됩니다. 그러나 제품의 약리학적 구성 요소는 균형을 이루고 있으며 생산 배치에서 균일한 농도의 안정적인 제품을 얻기에 충분한 농도입니다. KitosCell ® LP 제제의 안정성은 생화학적, 생물학적 및 물리적 관점에서 테스트되었습니다. 또한, 시험관 내 용출 테스트 결과 예상 생리학적 농도 범위 내에서 결과가 나왔고, 멕시코 약전에서 요구하는 무균 테스트도 통과했습니다. 생산 관점에서 Grupo Medifarma는 보건부의 요구 사항에 따라 연구 중인 제품의 우수 제조 관행 준수를 입증한 경험을 가지고 있습니다.

분자 생물학 연구에 따르면 PFD의 작용 메커니즘은 특정 유전자 또는 유전자 그룹의 신호 사이에 인터페이스가 발생하는 곳인 전사 수준에서 수행되며, 이는 다음 요소에 의해 프로세스로 전달됩니다.

NF = 전염증성 유전자의 발현을 조절하는 전사 인자. AP1 = 콜라겐 단백질의 발현을 조절하는 전사 인자.

이러한 모든 이유로 인해 PFD는 다음과 같은 치료 자원으로 간주됩니다.

• 섬유성 병변의 형성을 예방합니다.
• 기존 섬유증 진행을 줄입니다.
• 역섬유성 병변.

전임상 연구로서 쥐의 간경변증 실험 모델에서 연구가 수행되었습니다. 3개 그룹의 쥐가 있었습니다: 1개의 대조군과 2개의 그룹은 11주 동안 하루에 서로 다른 용량의 PFD(200mg 및 500mg)를 투여했습니다. 그들은 이후에 희생되었으며 간의 조직병리학적 분석에서는 PFD를 투여받은 그룹에서 간 섬유증이 유의하게 감소한 것으로 나타났습니다.

바이러스성 C 간 섬유증 환자에서 피르페니돈의 효과를 평가하기 위한 최초의 예비 임상 연구는 J. Armendáriz-Borunda 등이 과달라하라 시민 병원에서 의학 및 유전자 치료 분자 생물학 연구소와 협력하여 수행했습니다. .

이 공개 파일럿 연구에는 다양한 병인과 다양한 간 기능 단계의 간 섬유증 환자 15명이 포함되었습니다. 12개월 후 실시한 간 생검 결과, 환자의 53.3%에서 괴사염증지수(HAI)가 2포인트 이상 감소했으며, 지방증이 60% 감소하고, 섬유증이 30% 개선되었으며, 재생 활성도는 70%로 나타났습니다. 감지되었습니다.

문제 설명.

본 연구는 Grupo Medifarma가 2가지 용량(1200mg 및 1800mg)으로 제조한 장기간 방출형 피르페니돈(KitosCell® LP)을 기반으로 한 제제와 위약 및 환자를 위한 기존 치료법의 효능, 안전성 및 약력학을 평가하는 것을 목표로 합니다. 다른 원인의 이전 합병증 병력이 없는 Child-Pugh 기능 등급 A 및 B(8점 이하)의 보상기 간경변증이 있는 경우.

임상 시험의 목표는 항섬유화 효과가 있는 연구 중인 신약 개발(1, 2, 3단계)에 대한 국제적 요구 사항을 충족하는 것입니다. 따라서 제품의 안전성과 유효성이 입증되면 이 복잡한 건강 문제에 대한 새로운 치료 전략이 제시될 수 있습니다.

연구의 정당성.

간경변은 우리나라 일반 사망 원인 5위로, 매년 약 28,000명이 사망하고 있습니다. 현재까지 섬유화 과정을 역전시키거나 억제할 수 있는 입증된 효과적인 치료법은 없습니다. 이 복합질환은 경제활동인구에 영향을 미치며, 이로 인한 업무능력 상실은 물론 그에 따른 이병률과 사망률을 초래하여 막대한 손실을 초래합니다. 연구자들은 미국 협회가 최근 발표한 권고 사항에 따라 연구 중인 약물의 효능과 안전성에 대한 새로운 지식을 제공할 수 있는 통제된 이중 맹검 설계로 연구를 수행하는 것이 바람직하다고 생각합니다. 간 질환 연구(AASLD)를 위해. Natalie J. Torok 및 공동 작업자 작성(2015년 1월 27일).