Pirfenidona de liberación prolongada versus placebo en la cirrosis compensada. (ODISEA)

La cirrosis hepática representa un claro problema de salud pública en todo el mundo. En México ocupa el sexto lugar como causa de mortalidad general (tercer lugar en hombres y séptimo en mujeres) con 28.000 a 30.000 muertes al año, según el último informe del Instituto Nacional de Estadística y Geografía. y el Consejo Nacional de Población.

Las células estrelladas hepáticas son, hasta la fecha, las principales células fibrogénicas del hígado, convirtiéndose así en una de las dianas terapéuticas más importantes para el tratamiento. Los avances en el conocimiento de la biología molecular del hígado han permitido idear estrategias terapéuticas para evitar la fibrosis y la consiguiente pérdida de función hepática.

En 1994, se publicó un informe preliminar que publicaba las propiedades antifibróticas de la pirfenidona (5-metil-1-fenil-2-[1H]-piridona, aquí y después de PFD), un fármaco inicialmente conocido por sus capacidades analgésicas y antiinflamatorias.

En 1995 se describieron sus propiedades antifibróticas cuando se administró en un modelo de hámster con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina. Su mecanismo de acción no estaba del todo bien establecido en aquel momento. Se sabía que estaba a nivel transcripcional y se demostró que modulaba la deposición de matriz extracelular, la producción de citocinas, factores de crecimiento y la proliferación de fibroblastos. Se asocia con la inhibición de la producción y actividad del factor de necrosis tumoral (TNF-α), el factor de crecimiento transformante (TGF-ß), el interferón-gamma y la interleucina (IL)-6 y aumenta la producción de citocinas antiinflamatorias como como IL-10.

La molécula PFD ha mostrado efectos prometedores tanto in vitro como in vivo en la prevención y el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), en la prevención de la contractura capsular después de implantes mamarios, la fibrosis intersticial renal, en particular la glomeruloesclerosis focal y segmentaria o la nefropatía diabética y una amplia gama de afecciones que comparten el fenómeno de las cicatrices anormales, incluidas cicatrices hipertróficas y queloides, adherencias peritoneales, neurofibromatosis y fibromiomas uterinos. Más recientemente también se ha evaluado en la esclerosis múltiple secundaria y progresiva, con resultados prometedores. En la FPI, la PFD se ha posicionado como el estándar de atención porque mejora los resultados, ralentizando o bloqueando el deterioro de la función respiratoria y mejorando la supervivencia.

En modelos de fibrosis hepática, también se ha demostrado que la PFD tiene actividad antifibrótica. En modelos experimentales de cirrosis en ratas, se ha descubierto que la PFD disminuye los niveles de aminotransferasas y bilirrubinas y estimula la regeneración celular. A nivel molecular también se observó una disminución considerable en la expresión de genes profibrogénicos como el colágeno I, III y IV, TGF ß-1, Smad-7, inhibidor tisular de metaloproteinasas (TIMP-1) e inhibidor del plasminógeno 1. (PAI-1). De esta manera, se sabe que la PFD tiene diversas propiedades antiinflamatorias y antifibróticas, las cuales tienen soporte molecular para su aplicación como potencial tratamiento de la cirrosis hepática.

Desde el año 2000, la empresa mexicana Grupo Medifarma fabrica la molécula 1-fenil-5-metil-2-(1H)-piridona (PFD), en adelante KitosCell ® LP en su planta ubicada en Jiutepec, Morelos. Los detalles de la formulación son confidenciales y están protegidos por derechos de patente. Sin embargo, los componentes farmacológicos del producto están equilibrados y en concentración suficiente para lograr un producto estable con concentraciones homogéneas en los lotes de producción. La estabilidad de la fórmula de KitosCell ® LP ha sido probada desde el punto de vista bioquímico, biológico y físico. Además, las pruebas de disolución in vitro resultaron dentro de las concentraciones fisiológicas esperadas, así como las pruebas de esterilidad requeridas por la Farmacopea Mexicana. Desde el punto de vista productivo, Grupo Medifarma tiene la experiencia para demostrar el cumplimiento de buenas prácticas de fabricación del producto en estudio de acuerdo con los requisitos del Ministerio de Salud.

Los estudios de biología molecular han establecido que el mecanismo de acción de la PFD se lleva a cabo a nivel transcripcional, en el lugar donde se produce una interfaz entre las señales de genes específicos o grupo de genes, que están siendo transmitidas al proceso por los siguientes factores:

NF = factor transcripcional que regula la expresión de genes proinflamatorios. AP1 = un factor transcripcional que regula la expresión de proteínas de colágeno.

Por todo ello, el DSP se considera un recurso terapéutico para:

• Prevenir la formación de lesiones fibróticas.
• Reducir la progresión fibrótica preexistente.
• Lesiones fibróticas inversas.

Como estudios preclínicos, se realizaron estudios en modelos experimentales de cirrosis en ratas. Hubo 3 grupos de ratas: 1 grupo control y 2 grupos con diferentes dosis de PFD (200 mg y 500 mg) por día, durante 11 semanas. Posteriormente fueron sacrificados y el análisis histopatológico del hígado mostró una disminución significativa de la fibrosis hepática en los grupos que recibieron PFD.

El primer estudio clínico piloto para evaluar el efecto de la pirfenidona en pacientes con fibrosis hepática viral C fue realizado por J. Armendáriz-Borunda et al., en el Hospital Civil de Guadalajara en conjunto con el Instituto de Biología Molecular en Medicina y Terapia Génica .

En este estudio piloto abierto, solo se incluyeron 15 pacientes con fibrosis hepática de diversas etiologías y diferentes estadios funcionales del hígado. Las biopsias hepáticas realizadas a los 12 meses sugirieron que en el 53,3% de los pacientes hubo una reducción de dos puntos o más en el índice necroinflamatorio (HAI), el 60% de la esteatosis disminuyó y el 30% de la fibrosis mejoró, mientras que el 70% de la actividad de regeneración se redujo. detectado.

Planteamiento del problema.

El presente estudio tiene como objetivo evaluar la eficacia, seguridad y farmacodinamia de una formulación a base de Pirfenidona de liberación prolongada (KitosCell® LP), elaborada por Grupo Medifarma, en dos dosis (1200 mg y 1800 mg) vs. placebo más tratamiento convencional para pacientes. con cirrosis hepática en fase compensada con clase funcional Child-Pugh A y B (≤8 puntos) sin antecedentes de complicaciones previas, de diferentes causas.

Los ensayos clínicos pretenden cubrir los requisitos internacionales para el desarrollo de un nuevo fármaco en estudio (fases 1, 2 y 3) con efecto antifibrótico. Por tanto, si se demuestra la seguridad y luego la eficacia del producto, se podrá ofrecer una nueva estrategia terapéutica para este complejo problema de salud.

Justificación del Estudio.

La cirrosis hepática es la quinta causa de mortalidad general en nuestro país, con alrededor de 28.000 muertes cada año. Hasta la fecha, no existe una terapia efectiva comprobada que permita revertir o inhibir el proceso fibrogénico. Esta compleja enfermedad impacta a la población económicamente activa, provocando grandes pérdidas al provocar incapacidad laboral así como la morbilidad y mortalidad que conlleva. Los investigadores consideran que es deseable realizar un estudio, con un diseño controlado y doble ciego, que permita aportar nuevos conocimientos sobre la eficacia y seguridad del fármaco en estudio, de acuerdo con las recomendaciones recientemente publicadas de la Asociación Americana. para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD). por Natalie J. Torok y colaboradores (27 de enero de 2015).