Пирфенидон пролонгированного действия по сравнению с плацебо при компенсированном циррозе печени. (ODISEA)

Цирроз печени представляет собой очевидную проблему общественного здравоохранения во всем мире. Согласно последнему отчету Национального института статистики и географии, в Мексике он занимает шестое место среди причин общей смертности (третье место у мужчин и седьмое у женщин) с 28 000–30 000 смертей в год. и Национальный совет по народонаселению.

Звездчатые клетки печени на сегодняшний день являются основными фиброгенными клетками печени, становясь, таким образом, одной из наиболее важных терапевтических мишеней для лечения. Достижения в понимании молекулярной биологии печени позволили нам разработать терапевтические стратегии, позволяющие избежать фиброза и последующей потери функции печени.

В 1994 году был опубликован предварительный отчет, в котором были опубликованы антифибротические свойства пирфенидона (5-метил-1-фенил-2-[1H]-пиридона, здесь и после PFD), препарата, первоначально известного своими анальгетическим и противовоспалительным действием.

В 1995 году его антифибротические свойства были описаны при введении хомяку с фиброзом легких, вызванным блеомицином. Механизм его действия в то время еще не был полностью установлен. Было известно, что он находится на уровне транскрипции и, как было показано, модулирует отложение внеклеточного матрикса, выработку цитокинов, факторов роста и пролиферацию фибробластов. Он связан с ингибированием продукции и активности фактора некроза опухоли (TNF-α), трансформирующего фактора роста (TGF-ß), интерферона-гамма и интерлейкина (IL)-6, а также увеличивает выработку противовоспалительных цитокинов, таких как как Ил-10.

Молекула PFD продемонстрировала многообещающие эффекты как in vitro, так и in vivo в профилактике и лечении идиопатического легочного фиброза (IPF), в предотвращении капсулярной контрактуры после грудных имплантатов, интерстициального фиброза почек, в частности фокального и сегментарного гломерулосклероза или диабетической нефропатии и широкий спектр состояний, которые имеют общее явление аномального рубцевания, включая гипертрофические и келоидные рубцы, спайки брюшины, нейрофиброматоз и фибромиому матки. Совсем недавно его также оценили при вторичной и прогрессирующей разновидности рассеянного склероза с многообещающими результатами. При ИЛФ PFD позиционируется как стандарт лечения, поскольку он улучшает результаты, замедляя или блокируя ухудшение дыхательной функции и улучшая выживаемость.

На моделях фиброза печени также было показано, что PFD обладает антифиброзной активностью. На экспериментальных моделях цирроза печени у крыс было обнаружено, что PFD снижает уровень аминотрансфераз и билирубина и стимулирует регенерацию клеток. На молекулярном уровне также наблюдалось значительное снижение экспрессии профиброгенных генов, таких как коллаген I, III и IV, TGF β-1, Smad-7, тканевой ингибитор металлопротеиназ (TIMP-1) и ингибитор плазминогена 1. (ПАИ-1). Таким образом, известно, что PFD обладает различными противовоспалительными и антифиброзными свойствами, которые на молекулярном уровне подтверждают его применение в качестве потенциального лечения цирроза печени.

С 2000 года мексиканская компания Grupo Medifarma производит молекулу 1-фенил-5-метил-2-(1H)-пиридон (PFD), именуемую KitosCell® LP, на своем заводе, расположенном в Хьютепек, Морелос. Детали рецептуры конфиденциальны и защищены патентными правами. Однако фармакологические компоненты продукта сбалансированы и находятся в достаточной концентрации для достижения стабильного продукта с однородной концентрацией в производственных партиях. Стабильность формулы KitosCell ® LP была проверена с биохимической, биологической и физической точки зрения. Кроме того, тесты на растворение in vitro показали ожидаемые физиологические концентрации, а также тесты на стерильность, требуемые Мексиканской Фармакопеей. С точки зрения производства Grupo Medifarma имеет опыт демонстрации соблюдения надлежащей практики производства исследуемого продукта в соответствии с требованиями Министерства здравоохранения.

Исследованиями молекулярной биологии установлено, что механизм действия PFD осуществляется на транскрипционном уровне, в месте, где происходит интерфейс между сигналами конкретных генов или группы генов, которые передаются в процесс следующими факторами:

NF = транскрипционный фактор, регулирующий экспрессию провоспалительных генов. AP1 = транскрипционный фактор, который регулирует экспрессию белков коллагена.

По всем этим причинам PFD считается терапевтическим ресурсом для:

• Предотвратить образование фиброзных поражений.
• Уменьшить ранее существовавшее прогрессирование фиброза.
• Реверсивные фиброзные поражения.

В качестве доклинических исследований проводились исследования на экспериментальных моделях цирроза печени у крыс. Было 3 группы крыс: 1 контрольная группа и 2 группы с разными дозами ПФД (200 мг и 500 мг) в день в течение 11 недель. Впоследствии их умертвили, и гистопатологический анализ печени показал значительное уменьшение фиброза печени в группах, получавших PFD.

Первое пилотное клиническое исследование по оценке эффекта пирфенидона у пациентов с фиброзом печени вируса С было проведено Дж. Армендарис-Борунда и др. в Гражданской больнице Гвадалахары совместно с Институтом молекулярной биологии в медицине и генной терапии. .

В открытое пилотное исследование были включены только 15 пациентов с фиброзом печени различной этиологии и разных функциональных стадий печени. Биопсия печени, выполненная через 12 мес, показала, что у 53,3% пациентов наблюдалось снижение некровоспалительного индекса (HAI) на два балла и более, у 60% уменьшался стеатоз и у 30% улучшался фиброз, а у 70% снижалась регенерационная активность. обнаружен.

Постановка задачи.

Настоящее исследование направлено на оценку эффективности, безопасности и фармакодинамики препарата на основе пирфенидона пролонгированного высвобождения (KitosCell® LP), изготовленного Grupo Medifarma, в двух дозировках (1200 мг и 1800 мг) по сравнению с плацебо в сочетании с традиционным лечением пациентов. с циррозом печени в компенсированной фазе с функциональным классом А и В по Чайлд-Пью (<8 баллов) без предшествующих осложнений различной этиологии.

Клинические испытания направлены на удовлетворение международных требований по разработке нового исследуемого препарата (фазы 1, 2 и 3) с антифиброзным действием. Следовательно, если будет продемонстрирована безопасность, а затем и эффективность продукта, можно будет предложить новую терапевтическую стратегию для решения этой сложной проблемы со здоровьем.

Обоснование исследования.

Цирроз печени является пятой причиной общей смертности в нашей стране: ежегодно умирает около 28 000 человек. На сегодняшний день не существует доказанной эффективной терапии, позволяющей обратить вспять или ингибировать фиброгенный процесс. Это сложное заболевание поражает экономически активное население, вызывая большие потери, вызывая нетрудоспособность, а также связанную с этим заболеваемость и смертность. Исследователи считают, что желательно провести исследование с контролируемым и двойным слепым дизайном, позволяющим получить новые знания об эффективности и безопасности исследуемого препарата, в соответствии с недавно опубликованными рекомендациями Американской ассоциации. по изучению заболеваний печени (AASLD). Натали Дж. Торок и соавторы (27 января 2015 г.).