関節リウマチにおける客観的に測定された身体活動の短期改善の予測的有用性 (PUSIPA) (PUSIPA)

はじめに 慢性的な痛み、疲労、機能的能力の低下は、関節リウマチ (RA) に苦しむ患者にとって困難です。 この患者集団の約半数は、包括的な抗炎症治療にもかかわらず、重大な痛み、広範囲の疲労、作業性を含む日常生活活動の制限を報告しています[1、2]。 RA患者は糖尿病患者と同様に心血管疾患のリスクが高く、RAは超過死亡と関連している[3、4]。 身体活動 (PA) は、内皮の一酸化窒素合成酵素の活性の強化、血流の増加、抗酸化機構の改善など、さまざまな経路を通じて心血管リスクを軽減します [5]。 世界的に死亡の 4 番目に主要な危険因子は身体的不活動であり、死亡の約 6% の原因となっています [6]。

PA は RA において広く研究されており、自己申告アンケートと加速度計などのパフォーマンスベースの評価の両方が適用されています [7-18]。 加速度測定の信頼性は十分に確立されています[19、20]。ただし、PA の患者の報告は想起バイアスと偏った推定の影響を受ける可能性があります。 研究では、PA の自己申告とパフォーマンスに基づく測定の間にはわずかな関連性しか示されていません [9、16]。

関節リウマチ患者を対象としたいくつかの加速度測定研究が実施され、部分的に矛盾する結果が得られました。 ほとんどの研究では、関節リウマチ患者は健康な対照者に比べて身体活動性が低いことが証明されており、毎日の身体活動レベルに関する世界保健機関 (WHO) の推奨事項を満たす関節リウマチ患者は少数であるようです [7、10、13-16、18]。 ]。 しかし、少数の研究では、関節リウマチ患者と健康な対照者との間に差異が見出されない[12、17]。 いくつかの研究で、疾患活動性に関する RA 患者間の PA の違いが調査されています。 彼らは全員、PAが疾患活動性またはスタンフォード健康評価アンケート障害指数（HAQ-DI）のスコアと逆相関していることを発見した[7、8、11、14、16、18]。 しかし、これらの研究のほとんどは、適用された研究デザインを考慮すると、観察された関係の方向についての推論を許可しません。 前向きの研究は 2 件のみ (n=18 および n=30、合計 48 人の患者を含む) であり、この質問には比較的未回答のままである [14、16]。

根拠と証拠に基づいた研究 随伴性線維筋痛症 (FM) は、広範な痛みと圧痛を特徴とする慢性疼痛症候群であり、多くの場合、さまざまな臓器系からの複数の症状を伴います。 FM は RA 患者の 15 ～ 20 % に存在すると推定されています [21-23]。 関節リウマチに関しては、加速度計によって評価されたFM患者のPA研究では、FM患者は健康な対照者よりも身体活動が少ないと結論付けられている[24-28]。 RA患者と同様に、FM患者のうち毎日の身体活動に関するWHOの推奨を満たすのは少数のみであり、以前の研究では、FMを併発するRA患者は単独のRA患者よりも疾患活動性（DAS28-CRP）スコアが高いことが示されている[29]。 私たちの知る限り、加速度計によって測定された PA と疾患修飾治療への反応に関して、RA 患者における FM の併用の影響を調査した研究はありません。

目的と仮説 この研究の主な目的は、最初の生物学的治療を開始する RA 患者の治療反応に対する PA の即時変化の予後価値を調査することです (デンマークの国内治療ガイドライン [32] による)。 主な仮説は、生物学的療法に対する治療反応（DAS28-CRP<3.2の達成と定義）であるというものです。 デンマークの国家ガイドラインによると、12～16週間後[32])は、最初の生物学的治療開始の1週間前と比較して、最初の生物学的治療開始から1週間後に加速度計によって測定される、客観的に測定されたPAの初期のより高い増加から予測できます。

第 2 の目的は、付随する FM (2016 年の FM 基準による)、高レベルの CRP (中央値以上)、および過度の疲労 (BRAF ≥ 6) の存在が、PA の開始直後に PA 反応者であることの起こり得る影響に影響を与えるかどうかを調査することです。生物学的治療（すなわち、文脈因子とPAグループとの間の相互作用をテストする）。 二次仮説は、付随する FM、CRP の低下、過度の疲労が PA の客観的測定値の改善の欠如と関連しているというものです。

我々はまた、標準化された疾患特有の質問票に基づいて、PAの客観的測定値、自己申告のPAの測定値、機能的能力、および疲労の間の関連性を調査することも目的としています。 最後に、生物学的療法の開始後 1 週間で測定された PA と 3 か月の生物学的療法と比較して差異が存在するかどうかを調べたいと思います。

目的 我々の主な目的は、客観的に測定された身体活動の即時の有意な改善の効果を、そうでない人と比較して、少なくとも12週間後に低い疾患活動性（DAS28-CRP < 3.2）を達成した患者の割合に及ぼす影響を比較することです。最初の生物学的治療を開始する関節リウマチ患者。

さらに、次のものが存在するかどうかを調べます。

• 付随するFM（2016年の基準による）は臨床反応（すなわち、FM状態とPA反応の間の相互作用）に影響を与える
• CRP レベルが高い (中央値を超える) と、臨床反応 (つまり、CRP 状態と PA 反応の間の相互作用) に影響します。
• 過度の疲労（BRAF ≥ 6）は臨床反応（つまり、疲労状態とPA反応の間の相互作用）に影響を与えます。

その他の目的には次のようなものがあります。

• 少なくとも12週間後の治療反応を予測する能力に関する、客観的に測定されたPAと自己申告のPA（検証された標準化された質問票による）の比較
• 客観的に測定された身体活動の即時の有意な改善の効果を、そうでない人と比較して、その後ACR 20%、50%、および70%の反応を達成する患者の割合に及ぼす影響を比較する。
• HAQ-DI、痛みや疲労のVASスコアなどの患者関連のアウトカム測定に関連して、その後改善を達成した患者の割合に対する、客観的に測定された身体活動の即時の有意な改善の影響を、そうでない人と比較して比較すること。

研究デザイン この研究は、生物学的製剤の投与開始の 1 週間前 (ベースライン; t = 0 週間) から、ベースラインから少なくとも 12 週間後の最初の転帰評価まで、RA 患者を追跡する前向きコホート研究として設計されています。

データの設定と出典 エスビャウおよびOUHのリウマチ外来診療所で治療を受けている関節リウマチ患者で、生物学的治療を開始するための国が承認した基準を満たし、そのような治療決定が（リウマチ専門医の治療を受けている患者によって）行われている場合には、引き続き研究への参加を呼びかける。 承認が得られ、包含基準および除外基準が満たされた場合、インフォームドコンセントが得られ、患者は研究に登録されます。 患者は、生物学的療法の開始前の 1 週間と生物学的療法の開始後の翌週に身体活動に関して評価される予定です。 12～16週間後、研究参加者は身体活動と疾患活動性に関して再び評価されます。

参加者の適格基準：生物学的製剤による治療を受けるRA患者（18歳以上）で、デンマーク語を読み理解できる方。 除外基準：身体障害のある患者（歩行補助器具に依存している患者）、妊娠中、運動測定の2週間前および測定期間中にコルチコステロイドを投与された患者、文盲または認知障害により運動測定ができない患者アンケートに回答してください。

変数と結果 臨床データには、個人データ、2016 年の FM 基準に従った FM スコアによる随伴 FM の評価 [21]、加速度計による PA 測定値、PA の自己申告評価、および患者報告を含む疾患活動性スコアが含まれます。結果測定（PROM）、疲労評価（ブリストル関節リウマチ疲労多次元アンケート[BRAF-MDQ] [34]による）、臨床評価、および検査データ。 PA は加速度計によって測定され、患者の実際の身体活動が定量化されます。 測定期間中、参加者が横になっている、座っている、立っている、歩いている、走っている、自転車に乗っている、水泳している時間が、各アクティビティごとにセンサーによって記録されます。 被験者が MVPA を示す時間の割合。これにより、患者が動いている時間（つまり、歩行、ランニング、自転車、水泳など）の割合を導き出すことができます。 MVPA は、生物学的療法の開始前、開始後 1 週間、そして最終的に 3 か月後に測定されます。 MVPA比MVPA AFTER / MVPA BEFOREを定義します。ここで、「後」は生物学的治療の開始後1週間にMVPAに費やした時間を表し、「前」は生物学的治療の開始1週間前にMVPAに費やした時間を指します。 MVPA 比 > コホートの上位 3 分位を高い MVPA 比を表すと定義します。

予測因子 一次予後モデルの場合、一次曝露変数は、生物学的治療の開始後および開始前 1 週間に MVPA に費やされた時間を反映する MVPA AFTER / MVPA BEFORE として測定される MVPA 比になります。 患者は、MVPA 比の上位三分位値に基づいて 2 つのグループに二分されます。 MVPA比の上位三分位に相当する改善を示した研究参加者は「PA改善者」とみなされ、その他の患者は「PA失敗者」とみなされます。

データソースと測定値 「SENS motion」という名前のセンサーが患者の左大腿部に取り付けられ、動きを評価します。 SENS モーションは、患者の実際の身体活動を測定する小型のデバイスです。 測定期間中、被験者が寝ている、座っている、立っている、歩いている、走っている、自転車に乗っている、水泳している時間が、各アクティビティごとにセンサーによって記録されます。 このようにして、患者の実際の身体活動の概要が得られます [35、36]。

登録されたすべての患者は、それぞれ 1 週間続く 3 つの期間の動きに関して評価される予定です。 「SENS motion」デバイスは、第 1 期間を定義する生物学的治療開始の 1 週間前に患者に取り付けられます。 期間 2 は、生物学的処理の開始時と次の週によって定義されます。 その後、SENS モーション デバイスが取り外されます。 3 か月の追跡調査で、別の SENS モーション デバイスが患者の左大腿部に取り付けられ、前述したように実際の動きに関するデータが生成されます。 最終的なデータ収集は、予定されていたリウマチ外来診療の 1 週間後に完了し、SENS モーション デバイスの取り外しが実行されます。

すべての被験者は、Sens モーション デバイスを取り付ける前に、PA を測定する標準化され検証されたツールである国際身体活動アンケート (IPAQ) に記入します [37]。 患者は、生物学的治療を開始する前、Sens-motion デバイスの取り外しを初めて行うとき (生物学的治療の 1 週間後)、および 3 か月後のフォローアップ時にアンケートに記入します。 さらに、すべての患者は登録時と3か月後の追跡調査時に、2016年の基準に従って線維筋痛症の併発について評価されます。 生物学的療法の開始前および開始後 12 週間に、患者は RA 患者の治療反応を評価するために使用される標準的な質問票に記入し、DAS28-CRP の計算が実行されます。 アンケートには、痛み、疲労、全体的な健康状態に関する HAQ-DI スコアと VAS スコアが含まれます。 さらに、疲労レベルをより徹底的に評価するために、患者は同時に BRAF-MDQ に記入します [34]。 最後に、前述したように、すべての患者が潜在的な交絡因子に関して評価されます。

患者が MVPA を示す時間の割合に基づきます。これは、生物学的療法を開始する前の 1 週間と生物学的療法開始後の翌週 (つまり、MVPAAFTER / MVPA BEFORE) に患者が動いている時間 (つまり、ウォーキング、ランニング、自転車、または水泳) の割合です。前述したように、グループに二分化されます。

検出力とサンプルサイズの考慮事項

以前の研究 [14、16] に基づいて、疾患活動性が低下した患者では MVPA の時間が増加することが予想されますが、これが治療開始から 1 週間以内に起こるかどうかは不明です。 前に説明したように、同様の研究はこれまでに行われておらず、なぜ正式な検出力とサンプルサイズの計算が行われなかったのかということです。 しかし、平均して RA 患者の 3 分の 2 が生物学的製剤に反応していると仮定すると (予後表現型とは無関係に)、ptotal = 2/3 ptotal = (w1 × p1 + w2 × p2) / (w1 + w2) となります。

ほぼすべての患者 (p1=90%) が 1 週間後に PA で即時に反応すると予想され (全サンプルの 33%)、12 ～ 16 週間後には低い疾患活動性を達成しており、これは p2=55% に相当します。他のグループ (サンプルの 67%) では疾患活動性が低いことがわかりました。 このことから、合計 60 人の患者を登録した場合、グループ間の差異を検出するための妥当な統計検出力 (>80%) が得られると推定しました。 n1=20 対 n2=40 に対応)。 新しいデバイスの適用によりデータが欠落するリスクがあるため、合計 100 人の患者を含めることを目標とすることにしました。