Forudsigelig nytte af en kortsigtet forbedring af objektivt målt fysisk aktivitet ved reumatoid arthritis (PUSIPA) (PUSIPA)

INTRODUKTION Kroniske smerter, træthed og nedsat funktionsevne er en udfordring for patienter, der lider af leddegigt (RA). Cirka halvdelen af ​​denne patientpopulation rapporterer betydelige smerter, omfattende træthed og begrænsninger i dagligdagens aktiviteter, herunder bearbejdelighed på trods af omfattende antiinflammatorisk behandling [1, 2]. RA-patienter har en øget risiko for kardiovaskulær sygdom svarende til diabetespatienter, og RA er forbundet med overdødelighed [3, 4]. Fysisk aktivitet (PA) reducerer den kardiovaskulære risiko gennem forskellige veje, herunder den øgede aktivitet af endothelial nitrogenoxidsyntase, øget blodgennemstrømning og forbedringer i antioxiderende mekanismer [5]. Den fjerde største risikofaktor for død på verdensplan er fysisk inaktivitet, ansvarlig for cirka 6% af dødsfaldene [6].

PA er blevet bredt undersøgt i RA, hvor både selvrapporterende spørgeskemaer og præstationsbaseret vurdering, såsom accelerometri, er blevet anvendt [7-18]. Pålideligheden af ​​accelerometri er veletableret [19, 20]; dog er patientrapportering af PA underlagt recall bias og biased estimering. Undersøgelser har kun vist en beskeden sammenhæng mellem selvrapporterede og præstationsbaserede mål for PA [9, 16].

Adskillige accelerometriundersøgelser af RA-patienter er blevet udført med delvist modstridende resultater. De fleste undersøgelser har vist, at RA-patienter er mindre fysisk aktive end raske kontroller, og kun et mindretal af RA-patienter ser ud til at opfylde World Health Organizations (WHO) anbefalinger vedrørende niveauet af daglig fysisk aktivitet [7, 10, 13-16, 18 ]. Et mindretal af undersøgelser finder dog ingen forskelle mellem RA-patienter og raske kontroller [12, 17]. Adskillige undersøgelser har undersøgt forskelle i PA blandt RA-patienter med hensyn til sygdomsaktivitet. De fandt alle, at PA var omvendt korreleret til sygdomsaktivitet eller score på Stanford Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) [7, 8, 11, 14, 16, 18]. De fleste af disse undersøgelser tillader dog ikke slutninger om retninger for de observerede sammenhænge givet det anvendte studiedesign. Kun to undersøgelser (inklusive n=18 og n=30, i alt 48 patienter) var prospektive, hvilket efterlod dette spørgsmål relativt ubesvaret [14, 16].

Begrundelse og evidensbaseret forskning Samtidig fibromyalgi (FM) er et kronisk smertesyndrom karakteriseret ved udbredt smerte og ømhed, ofte ledsaget af flere symptomer fra forskellige organsystemer. FM er blevet estimeret til at være til stede hos mellem 15 og 20 % af RA-patienter [21-23]. Hvad angår RA, har PA-studier i FM-patienter vurderet ved accelerometri konkluderet, at FM-patienter er mindre fysisk aktive end raske kontroller [24-28]. Ligesom RA-patienter opfylder kun et mindretal af FM-patienter WHO's anbefalinger vedrørende daglig fysisk aktivitet, og en tidligere undersøgelse har vist, at RA-patienter med samtidig FM har højere sygdomsaktivitet (DAS28-CRP)-score end eneste RA-patienter [29]. Så vidt vi ved, har ingen undersøgelse undersøgt virkningen af ​​samtidig FM hos RA-patienter vedrørende PA målt ved accelerometri og responsen på sygdomsmodificerende behandling.

Mål og hypoteser Det primære formål med denne undersøgelse er at undersøge den prognostiske værdi af øjeblikkelig ændring i PA på behandlingsrespons blandt RA-patienter, der påbegynder deres første biologiske behandling (ifølge danske nationale behandlingsvejledninger [32]). Hovedhypotesen er, at behandlingsrespons på biologisk terapi (defineret som opnåelse af DAS28-CRP<3,2 efter 12-16 uger kan ifølge dansk national retningslinje [32]) forudsiges ud fra en initial højere stigning i objektivt målt PA, målt med accelerometer en uge efter første biologiske behandlingsstart sammenlignet med en uge før biologisk behandlingsstart.

Sekundære formål er at undersøge, om tilstedeværelsen af ​​samtidig FM (i henhold til 2016-kriterierne for FM), højere niveauer af CRP (over medianen) og overdreven træthed (BRAF ≥ 6) påvirker den mulige effekt af at være PA-responder umiddelbart efter påbegyndelse biologisk behandling (dvs. test af interaktionen mellem kontekstuel faktor og PA-gruppe). Sekundære hypoteser er, at samtidig FM, lavere CRP og overdreven træthed er forbundet med en mangel på forbedring i objektive mål for PA.

Vi sigter også på at undersøge sammenhængen mellem objektive mål for PA, mål for selvrapporteret PA, funktionsevne og træthed på standardiserede sygdomsspecifikke spørgeskemaer. Til sidst ønsker vi at undersøge, om der er forskel på PA målt en uge efter påbegyndelse af biologisk behandling sammenlignet med 3 måneders biologisk behandling.

Mål Vores primære målsætning vil være at sammenligne effekten af ​​en umiddelbar signifikant forbedring af den objektivt målte fysiske aktivitet, i forhold til personer uden, på andelen af ​​patienter, som efterfølgende opnår lav sygdomsaktivitet (DAS28-CRP < 3,2) efter mindst 12 uger. hos RA-patienter, der starter deres første biologiske behandling.

Desuden vil vi undersøge, om tilstedeværelsen af:

• Samtidig FM (ifølge 2016-kriterierne) påvirker den kliniske respons (dvs. interaktion mellem FM-status og PA-respons)
• Højere niveauer af CRP (over medianen) påvirker det kliniske respons (dvs. interaktionen mellem CRP-status og PA-respons)
• Overdreven træthed (BRAF ≥ 6) påvirker det kliniske respons (dvs. interaktionen mellem træthedsstatus og PA-respons)

Andre mål omfatter:

• Sammenligninger mellem objektivt målt PA og selvrapporteret PA (gennem et valideret standardiseret spørgeskema) om evnen til at forudsige behandlingsrespons efter mindst 12 uger
• At sammenligne effekten af ​​en øjeblikkelig signifikant forbedring af den objektivt målte fysiske aktivitet, i forhold til personer uden, på andelen af ​​patienter, som efterfølgende opnår ACR 20 %, 50 % og 70 % respons
• At sammenligne effekten af ​​en umiddelbar signifikant forbedring af den objektivt målte fysiske aktivitet, i forhold til personer uden, på andelen af ​​patienter, der efterfølgende opnår forbedring relateret til patientrelaterede resultatmålinger, herunder HAQ-DI, VAS-scores af smerte og træthed.

Studiedesign Studiet er designet som et prospektivt kohortestudie, der følger RA-patienter fra en uge før påbegyndelse af deres biologiske middel (baseline; t = 0 uger) op til den første udfaldsvurdering efter mindst 12 uger fra baseline.

Indstilling og datakilde RA-patienter behandlet i Esbjerg og OUH reumatiske ambulatorier, som opfylder nationalt godkendte kriterier for påbegyndelse af biologisk behandling, og hvor sådanne behandlingsbeslutninger er truffet (af patienter, der behandler reumatologer), inviteres løbende til at deltage i undersøgelsen. Hvis accept opnås, og inklusions- og eksklusionskriterier er opfyldt, vil der blive indhentet informeret samtykke, og patienter vil blive indskrevet i undersøgelsen. Patienter er planlagt til at blive evalueret med hensyn til fysisk aktivitet i en uge før påbegyndelse af biologisk terapi og i løbet af den følgende uge efter påbegyndelse af biologisk terapi. Efter 12-16 uger bliver studiedeltagerne igen evalueret med hensyn til fysisk aktivitet og sygdomsaktivitet.

Deltagere Berettigelseskriterier: Patienter med RA (> 18 år), som skal behandles med et biologisk middel, og som kan læse og forstå dansk. Eksklusionskriterier: patienter, der er fysisk svækkede (patienter afhængig af hjælpemidler til at gå), graviditet, patienter, der har fået kortikosteroider to uger før og i løbet af bevægelsesmålingen samt patienter, der på grund af analfabetisme eller kognitiv svækkelse er ude af stand til at udfylde spørgeskemaet.

Variabler og udfald(er) Kliniske data omfatter persondata, vurdering for samtidig FM gennem FM-scoren i henhold til 2016-kriterier for FM [21], PA-målinger ved accelerometri, selvrapporteret evaluering af PA og sygdomsaktivitetsscore inklusive patientrapporteret resultatmål (PROMs), træthedsevaluering (af Bristol Rheumatoid arthritis fatigue multidimensional spørgeskema [BRAF-MDQ] [34]), kliniske vurderinger og laboratoriedata. PA måles ved accelerometri, hvor patienternes faktiske fysiske aktivitet kvantificeres. Den tid, deltageren ligger, sidder, står, går, løber, cykler og svømmer, registreres for hver aktivitet af sensoren i måleperioden. Den procentdel af tid, et emne udviser MVPA; det er den procentdel af tid, en patient er i bevægelse [dvs. at gå, løbe, cykle eller svømme]) derved kan udledes. MVPA måles før, en uge efter og til sidst 3 måneder efter påbegyndelse af biologisk behandling. Vi vil definere MVPA-forholdet MVPA EFTER / MVPA FØR, hvor "efter" afspejler tid brugt i MVPA en uge efter påbegyndelse af biologisk behandling og "før" refererer til tidsforbrug i MVPA en uge før biologisk behandlingsstart. Vi definerer et MVPA-forhold > den øvre tertil af kohorten som repræsenterende et højt MVPA-forhold.

Prædiktorer For den primære prognostiske model vil den primære eksponeringsvariabel være MVPA-forholdet målt som MVPA EFTER / MVPA FØR, hvilket afspejler tiden brugt i MVPA 1 uge efter og før påbegyndelse af biologisk behandling. Patienter vil blive dikotomiseret i to grupper baseret på den øvre tertilværdi af MVPA-forholdet. Studiedeltagere med forbedring svarende til den øvre tertil af MVPA-ratio vil blive betragtet som "PA-forbedrer", mens andre patienter vil blive betragtet som "PA-fejl".

Datakilder og målinger En sensor kaldet "SENS motion" vil blive fastgjort til patientens venstre lår for at evaluere bevægelse. SENS motion er en lille enhed, der måler patienters faktiske fysiske aktivitet. Den tid, som forsøgspersonen ligger, sidder, står, går, løber, cykler og svømmer, registreres for hver aktivitet af sensoren i måleperioden. På denne måde udledes et overblik over patienternes faktiske fysiske aktivitet [35, 36].

Alle tilmeldte patienter er planlagt til at blive evalueret med hensyn til bevægelse i tre perioder af en uges varighed. "SENS motion"-enheden vil blive fastgjort til patienterne en uge før den biologiske behandling, der definerer periode nummer et. Periode nummer to er defineret af tidspunktet for påbegyndelse af biologisk behandling og i løbet af den efterfølgende uge. SENS-bevægelsesanordningen vil derefter blive afmonteret. Ved 3 måneders opfølgning fastgøres en anden SENS-bevægelsesanordning til patientens venstre lår, som genererer data vedrørende faktisk bevægelse som tidligere forklaret. Den endelige dataindsamling afsluttes 1 uge efter det planlagte besøg på gigtambulatoriet, og løsrivelsen af ​​SENS-bevægelsesapparatet er udført.

Alle forsøgspersoner vil, inden påsætning af Sens motion device, udfylde det internationale fysiske aktivitet spørgeskema (IPAQ), som er et standardiseret og valideret værktøj til måling af PA [37]. Patienterne vil udfylde spørgeskemaet før påbegyndelse af biologisk behandling, når afmontering af Sens-motion-apparatet udføres første gang (efter en uges biologisk behandling) og efter 3 måneders opfølgning. Endvidere vil alle patienter ved indskrivning og efter 3 måneders opfølgning blive evalueret for samtidig fibromyalgi efter 2016 kriterier. Før og 12 uger efter påbegyndelse af biologisk behandling udfylder patienter de standardspørgeskemaer, der bruges til at evaluere behandlingsrespons hos RA-patienter, og DAS28-CRP-beregninger vil blive udført. Spørgeskemaerne inkluderer HAQ-DI- og VAS-scorerne vedrørende smerte, træthed og overordnet velvære. Desuden vil patienter udfylde BRAF-MDQ samtidigt for at evaluere niveauet af træthed mere grundigt [34]. Endelig vil alle patienter ved inklusion blive evalueret med hensyn til potentielle konfoundere som skitseret tidligere.

Baseret på den procentdel af tid, en patient udviser MVPA; det er den procentdel af tid, en patient er i bevægelse (dvs. at gå, løbe, cykle eller svømme) i løbet af en uge før påbegyndelse af biologisk behandling og i løbet af den følgende uge efter påbegyndelse af biologisk behandling (dvs. MVPAAFTER / MVPA FØR) vil patienterne opdeles i grupper baseret som tidligere forklaret.

Kraft og prøvestørrelse overvejelser

Baseret på tidligere undersøgelser [14, 16] forventer vi, at patienter, der når lav sygdomsaktivitet, vil vise øget tid af MVPA, men det er uvist, om dette vil ske inden for en uge efter behandlingsstart. Som tidligere forklaret er der aldrig blevet udført lignende undersøgelser, hvorfor der ikke blev udført nogen formaliseret effekt- og prøvestørrelsesberegning. Men hvis vi antager, at i gennemsnit to tredjedele af RA-patienter reagerer på biologiske lægemidler (uafhængig af prognostisk fænotype), har vi ptotal = 2/3 ptotal = (w1 × p1 + w2 × p2) / (w1 + w2)

Forventer næsten alle patienter (f.eks. p1=90%) med et øjeblikkeligt respons på PA efter 1 uge (33% af den samlede prøve), vil have opnået lav sygdomsaktivitet efter 12-16 uger, hvilket svarer til p2=55% opnå lav sygdomsaktivitet i den anden gruppe (67 % af prøven). Ud fra dette har vi estimeret, at vi ville have en rimelig statistisk styrke (>80%) til at opdage en forskel mellem grupperne, hvis vi indskriver 60 patienter i alt (dvs. svarende til en n1=20 vs. n2=40). På grund af risikoen for manglende data fra anvendelsen af ​​en ny enhed, besluttede vi at sigte mod at inkludere 100 patienter i alt.