류마티스 관절염의 객관적으로 측정된 신체 활동의 단기 개선 예측 유용성(PUSIPA) (PUSIPA)

서론 류마티스 관절염(RA)으로 고통받는 환자에게는 만성 통증, 피로 및 기능적 능력 저하가 어려운 문제입니다. 이 환자 집단의 약 절반은 포괄적인 항염증 치료에도 불구하고 상당한 통증, 극심한 피로, 작업 가능성을 포함한 일상 생활 활동의 제한을 보고합니다[1, 2]. RA 환자는 당뇨병 환자와 마찬가지로 심혈관 질환의 위험이 증가하며, RA는 과도한 사망률과 관련이 있습니다[3, 4]. 신체 활동(PA)은 내피 산화질소 합성효소의 활성 강화, 혈류 증가, 항산화 메커니즘 개선 등 다양한 경로를 통해 심혈관 위험을 감소시킵니다[5]. 전 세계적으로 사망에 대한 네 번째 주요 위험 요소는 신체 활동 부족으로, 이는 전체 사망의 약 6%를 차지합니다[6].

PA는 자기 보고 설문지와 가속도 측정과 같은 성과 기반 평가가 모두 적용된 RA에서 널리 연구되었습니다[7-18]. 가속도 측정의 신뢰성은 잘 확립되어 있습니다[19, 20]. 그러나 PA에 대한 환자 보고에는 회상 편향 및 편향된 추정이 적용됩니다. 연구에 따르면 PA의 자기 보고 측정과 성과 기반 측정 사이에는 약간의 연관성만 입증되었습니다[9, 16].

RA 환자에 대한 여러 가속도 측정 연구가 부분적으로 상충되는 결과로 수행되었습니다. 대부분의 연구에서 RA 환자는 건강한 대조군에 비해 신체 활동이 덜한 것으로 입증되었으며, 소수의 RA 환자만이 일일 신체 활동 수준에 관한 세계보건기구(WHO) 권장 사항을 충족하는 것으로 보입니다[7, 10, 13-16, 18 ]. 그러나 소수의 연구에서는 RA 환자와 건강한 대조군 사이에 차이가 없는 것으로 나타났습니다[12, 17]. 여러 연구에서 질병 활동과 관련하여 RA 환자 간의 PA 차이를 조사했습니다. 그들은 모두 PA가 HAQ-DI(Stanford Health Assessment Questionnaire Disability Index)의 질병 활동 또는 점수와 역의 상관관계가 있음을 발견했습니다[7, 8, 11, 14, 16, 18]. 그러나 이러한 연구의 대부분은 적용된 연구 설계를 고려하여 관찰된 관계의 방향에 대한 추론을 허용하지 않습니다. 단지 2개의 연구(n=18 및 n=30 포함, 총 48명의 환자)만이 ​​전향적이어서 이 질문에 대한 답은 상대적으로 부족했습니다[14, 16].

근거 및 증거 기반 연구 수반되는 섬유근육통(FM)은 광범위한 통증과 압통을 특징으로 하는 만성 통증 증후군으로, 종종 다양한 기관계의 여러 증상을 동반합니다. FM은 RA 환자의 15~20% 사이에 존재하는 것으로 추정됩니다[21-23]. RA의 경우, 가속도 측정으로 평가한 FM 환자에 대한 PA 연구에서는 FM 환자가 건강한 대조군보다 신체적 활동이 덜하다는 결론을 내렸습니다[24-28]. RA 환자와 마찬가지로 FM 환자 중 소수만이 일일 신체 활동에 관한 WHO 권장 사항을 충족하며, 이전 연구에 따르면 FM이 동반된 RA 환자는 단독 RA 환자보다 질병 활동(DAS28-CRP) 점수가 더 높은 것으로 나타났습니다[29]. 우리가 아는 한, 가속도 측정으로 측정된 PA와 질병 수정 치료에 대한 반응과 관련하여 RA 환자에서 FM이 수반되는 영향을 조사한 연구는 없습니다.

목표 및 가설 이 연구의 주요 목적은 첫 번째 생물학적 치료를 시작하는 RA 환자의 치료 반응에 대한 PA의 즉각적인 변화의 예후 가치를 조사하는 것입니다(덴마크 국가 치료 지침에 따라 [32]). 주요 가설은 생물학적 치료에 대한 치료 반응(DAS28-CRP<3.2 달성으로 정의됨)입니다. 덴마크 국가 지침에 따르면 12~16주 후)는 생물학적 치료 시작 1주 전과 비교하여 첫 번째 생물학적 치료 시작 1주 후에 가속도계로 측정한 객관적으로 측정된 PA의 초기 증가가 더 높음으로 예측할 수 있습니다.

2차 목표는 FM에 대한 2016년 기준에 따라 수반되는 FM의 존재, 더 높은 수준의 CRP(중간값 이상) 및 과도한 피로(BRAF ≥ 6)가 시작 직후 PA 응답자가 될 수 있는 효과에 영향을 미치는지 여부를 조사하는 것입니다. 생물학적 치료(즉, 상황적 요인과 PA 그룹 간의 상호 작용 테스트) 두 번째 가설은 수반되는 FM, 낮은 CRP 및 과도한 피로가 PA의 객관적인 측정의 개선 부족과 관련이 있다는 것입니다.

우리는 또한 PA의 객관적인 측정, 자가 보고된 PA 측정, 기능적 능력 및 표준화된 질병별 설문지에 대한 피로 사이의 연관성을 탐구하는 것을 목표로 합니다. 마지막으로, 생물학적 치료 시작 1주일 후 측정된 PA와 3개월 간의 생물학적 치료에 차이가 있는지 살펴보고자 합니다.

목표 우리의 일차 목표는 최소한 12주 후에 낮은 질병 활동도(DAS28-CRP < 3.2)를 달성한 환자의 비율에 대해 객관적으로 측정된 신체 활동이 없는 개인에 비해 즉각적이고 유의미한 개선 효과를 비교하는 것입니다. 첫 번째 생물학적 치료를 시작하는 RA 환자의 경우.

또한 다음의 존재 여부를 조사할 것입니다.

• 수반되는 FM(2016년 기준에 따름)은 임상 반응(즉, FM 상태와 PA 반응 간의 상호 작용)에 영향을 미칩니다.
• 더 높은 수준의 CRP(중앙값 이상)는 임상 반응(즉, CRP 상태와 PA 반응 간의 상호 작용)에 영향을 미칩니다.
• 과도한 피로(BRAF ≥ 6)는 임상 반응(즉, 피로 상태와 PA 반응 간의 상호 작용)에 영향을 미칩니다.

다른 목표는 다음과 같습니다.

• 최소 12주 후 치료 반응을 예측하는 능력에 대해 객관적으로 측정된 PA와 자체 보고 PA(검증된 표준화된 설문지를 통해)를 비교합니다.
• ACR 20%, 50%, 70% 반응을 달성한 환자의 비율에 대해 객관적으로 측정된 신체 활동이 없는 개인에 비해 즉각적이고 유의미한 개선 효과를 비교합니다.
• HAQ-DI, 통증 및 피로의 VAS 점수를 포함한 환자 관련 결과 측정과 관련하여 이후에 향상을 달성한 환자의 비율에 대해 객관적으로 측정된 신체 활동의 즉각적인 상당한 개선 효과를 없는 개인에 비해 비교합니다.

연구 설계 본 연구는 생물학적 제제 시작 1주 전(기준선, t = 0주)부터 기준선으로부터 최소 12주 후 첫 번째 결과 평가까지 RA 환자를 추적하는 전향적 코호트 연구로 설계되었습니다.

데이터의 설정 및 출처 생물학적 치료 시작을 위해 국가적으로 승인된 기준을 충족하고 그러한 치료 결정이 내려진 Esbjerg 및 OUH 류마티스 외래 진료소에서 치료를 받은 RA 환자(류마티스 전문의를 치료하는 환자에 의해)가 연속적으로 연구에 참여하도록 초대됩니다. 승인이 이루어지고 포함 및 제외 기준이 충족되면 사전 동의를 얻고 환자가 연구에 등록됩니다. 생물학적 치료 시작 전 1주 동안과 생물학적 치료 시작 후 다음 주 동안 환자의 신체 활동을 평가할 계획입니다. 12~16주 후에 연구 참가자는 신체 활동 및 질병 활동에 대해 다시 평가됩니다.

참가자 적격 기준: 생물학적 제제로 치료를 받고 덴마크어를 읽고 이해할 수 있는 RA 환자(18세 이상). 제외기준 : 신체적 장애가 있는 환자(보행보조기구에 의존하는 환자), 임신부, 운동측정 2주 전 및 측정기간 중에 코르티코스테로이드를 투여받은 환자, 문맹 또는 인지장애로 인해 운동이 불가능한 환자 설문지를 완성합니다.

변수 및 결과 임상 데이터에는 개인 데이터, FM에 대한 2016년 기준에 따른 FM 점수를 통한 수반되는 FM 평가[21], 가속도 측정에 의한 PA 측정, PA의 자체 보고 평가 및 환자 보고를 포함한 질병 활동 점수가 포함됩니다. 결과 측정(PROM), 피로 평가(브리스톨 류마티스 관절염 피로 다차원 설문지[BRAF-MDQ][34]), 임상 평가 및 실험실 데이터. PA는 환자의 실제 신체 활동을 정량화하는 가속도 측정으로 측정됩니다. 측정 기간 동안 참가자가 누워 있고, 앉고, 서 있고, 걷고, 달리고, 자전거 타기, 수영하는 시간이 센서에 의해 각 활동별로 기록됩니다. 피험자가 MVPA를 나타내는 시간의 비율입니다. 이는 환자가 움직이는 시간(예: 걷기, 달리기, 자전거 타기 또는 수영)의 비율을 파생할 수 있습니다. MVPA는 생물학적 치료 시작 전, 1주 후, 마지막으로 3개월 후에 측정됩니다. MVPA 비율 MVPA AFTER / MVPA BEFORE를 정의합니다. 여기서 "이후"는 생물학적 치료 시작 1주일 후 MVPA에서 보낸 시간을 나타내고 "전"은 생물학적 치료 시작 1주일 전 MVPA에서 보낸 시간을 나타냅니다. 우리는 MVPA 비율 > 코호트의 상위 3분위수를 높은 MVPA 비율을 나타내는 것으로 정의합니다.

예측 변수 1차 예후 모델의 경우 1차 노출 변수는 생물학적 치료 시작 후 1주 후 MVPA에 소요된 시간을 반영하기 전 MVPA AFTER/MVPA로 측정된 MVPA 비율입니다. 환자는 MVPA 비율의 상위 삼분위수 값을 기준으로 두 그룹으로 이분화됩니다. MVPA 비율의 상위 3분위수에 해당하는 개선이 있는 연구 참가자는 "PA 개선자"로 간주되는 반면 다른 환자는 "PA 실패"로 간주됩니다.

데이터 소스 및 측정값 "SENS 모션"이라는 센서를 환자의 왼쪽 허벅지에 부착하여 움직임을 평가합니다. SENS 모션은 환자의 실제 신체 활동을 측정하는 소형 장치입니다. 측정 기간 동안 피험자가 눕고, 앉고, 서고, 걷고, 달리고, 자전거 타기, 수영하는 시간은 센서에 의해 각 활동별로 기록됩니다. 이러한 방식으로 환자의 실제 신체 활동에 대한 개요가 도출됩니다 [35, 36].

등록된 모든 환자는 각각 1주일 동안 지속되는 세 가지 기간 동안 움직임에 관해 평가를 받을 계획입니다. "SENS 모션" 장치는 첫 번째 기간을 정의하는 생물학적 치료 시작 1주일 전에 환자에게 부착됩니다. 두 번째 기간은 생물학적 치료 시작 시점과 다음 주 동안으로 정의됩니다. 그러면 SENS 모션 장치가 분리됩니다. 3개월 후, 또 다른 SENS 모션 장치를 환자의 왼쪽 허벅지에 부착하여 앞서 설명한 대로 실제 움직임에 관한 데이터를 생성합니다. 류마티스 외래 방문 예정일로부터 1주일 후 최종 데이터 수집이 완료되고 SENS 모션 장치의 분리가 수행됩니다.

모든 연구 대상자는 Sens 모션 장치를 부착하기 전에 PA를 측정하는 표준화되고 검증된 도구인 국제 신체 활동 설문지(IPAQ)를 작성합니다[37]. 환자는 생물학적 치료를 시작하기 전, Sens-motion 장치를 처음 분리할 때(생물학적 치료 1주일 후) 및 3개월 추적 관찰 시에 설문지를 작성하게 됩니다. 또한, 모든 환자는 등록 시 및 3개월 추적 관찰 시 2016년 기준에 따라 동반된 섬유근육통에 대해 평가됩니다. 생물학적 치료 시작 전과 시작 후 12주에 환자는 RA 환자의 치료 반응을 평가하는 데 사용되는 표준 설문지를 작성하고 DAS28-CRP 계산을 수행합니다. 설문지에는 통증, 피로 및 전반적인 웰빙에 관한 HAQ-DI 및 VAS 점수가 포함됩니다. 또한, 보다 철저하게 피로 정도를 평가하기 위해 환자는 BRAF-MDQ를 동시에 작성하게 된다[34]. 마지막으로, 포함된 모든 환자는 앞서 설명한 대로 잠재적 혼란 요인에 관해 평가됩니다.

환자가 MVPA를 나타내는 시간 비율을 기준으로 합니다. 이는 생물학적 치료를 시작하기 전 1주 동안과 생물학적 치료 시작 후 다음 주(예: MVPAAFTER / MVPA BEFORE) 동안 환자가 움직이는 시간(예: 걷기, 달리기, 자전거 타기 또는 수영)의 비율입니다. 앞에서 설명한 대로 그룹을 이분화합니다.

검정력 및 표본 크기 고려 사항

이전 연구[14, 16]에 따르면 질병 활성도가 낮은 환자는 MVPA 시간이 증가할 것으로 예상되지만, 이것이 치료 시작 후 1주 이내에 발생할지는 알 수 없습니다. 앞서 설명했듯이 유사한 연구가 수행된 적이 없으며 왜 공식화된 검정력 및 표본 크기 계산이 수행되지 않았습니까? 그러나 평균적으로 RA 환자의 2/3가 생물학적 제제에 반응한다고 가정하면(예후적 표현형과 무관) ptotal = 2/3 ptotal = (w1 × p1 + w2 × p2) / (w1 + w2)

1주 후 PA에 즉각적인 반응을 보이는 거의 모든 환자(예: p1=90%)(전체 샘플의 33%)가 12-16주 후에 낮은 질병 활성도를 달성할 것으로 예상하며, 이는 p2=55%에 해당합니다. 다른 그룹(샘플의 67%)에서는 낮은 질병 활성도를 달성합니다. 이를 통해 우리는 총 60명의 환자를 등록하는 경우(즉, n1=20 대 n2=40에 해당). 새로운 장치를 적용하면 데이터가 누락될 위험이 있기 때문에 총 100명의 환자를 포함하는 것을 목표로 결정했습니다.