Użyteczność predykcyjna krótkoterminowej poprawy obiektywnie zmierzonej aktywności fizycznej w reumatoidalnym zapaleniu stawów (PUSIPA) (PUSIPA)

WSTĘP Przewlekły ból, zmęczenie i zmniejszona sprawność funkcjonalna stanowią wyzwanie dla pacjentów cierpiących na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Około połowa tej populacji pacjentów zgłasza znaczny ból, rozległe zmęczenie i ograniczenia w codziennych czynnościach, w tym w zdolności do pracy, pomimo kompleksowego leczenia przeciwzapalnego [1, 2]. U pacjentów z RZS ryzyko chorób układu krążenia jest wyższe, podobnie jak u chorych na cukrzycę, a RZS wiąże się z większą śmiertelnością [3, 4]. Aktywność fizyczna (PA) zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe na różne sposoby, w tym poprzez zwiększoną aktywność śródbłonkowej syntazy tlenku azotu, zwiększony przepływ krwi i poprawę mechanizmów przeciwutleniających [5]. Czwartym wiodącym czynnikiem ryzyka śmierci na świecie jest brak aktywności fizycznej, odpowiedzialny za około 6% zgonów [6].

PA była szeroko badana w RZS, gdzie stosowano zarówno kwestionariusze samoopisowe, jak i ocenę opartą na wynikach, taką jak akcelerometria [7-18]. Rzetelność akcelerometrii jest dobrze ugruntowana [19, 20]; jednakże zgłaszanie przez pacjentów PA podlega stronniczości i stronniczości w ocenie. Badania wykazały jedynie skromny związek między pomiarami PA zgłaszanymi przez samych pacjentów a pomiarami PA opartymi na wynikach [9, 16].

Przeprowadzono kilka badań akcelerometrycznych u pacjentów z RZS, których wyniki były częściowo sprzeczne. Większość badań wykazała, że ​​pacjenci z RZS są mniej aktywni fizycznie w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną, a jedynie niewielka część chorych na RZS wydaje się spełniać zalecenia Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dotyczące poziomu codziennej aktywności fizycznej [7, 10, 13-16, 18 ] Jednak niewielka część badań nie wykazała różnic między pacjentami z RZS a zdrową grupą kontrolną [12, 17]. W kilku badaniach zbadano różnice w PA wśród pacjentów z RZS pod względem aktywności choroby. Wszyscy stwierdzili, że PA jest odwrotnie skorelowana z aktywnością choroby lub wynikiem w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia Stanforda (HAQ-DI) [7, 8, 11, 14, 16, 18]. Większość z tych badań nie pozwala jednak na wnioskowanie o kierunkach obserwowanych zależności, biorąc pod uwagę zastosowany projekt badania. Tylko dwa badania (w tym n=18 i n = 30, łącznie 48 pacjentów) miały charakter prospektywny, pozostawiając to pytanie stosunkowo bez odpowiedzi [14, 16].

Uzasadnienie i badania oparte na dowodach Współistniejąca fibromialgia (FM) to przewlekły zespół bólowy charakteryzujący się rozległym bólem i tkliwością, któremu często towarzyszą liczne objawy ze strony różnych narządów. Szacuje się, że FM występuje u 15–20% pacjentów z RZS [21–23]. Jeśli chodzi o RZS, badania PA u pacjentów z FM oceniane za pomocą akcelerometrii wykazały, że pacjenci z FM są mniej aktywni fizycznie niż zdrowi ludzie z grupy kontrolnej [24-28]. Podobnie jak pacjenci z RZS, tylko niewielka część pacjentów z FM spełnia zalecenia WHO dotyczące codziennej aktywności fizycznej, a wcześniejsze badanie wykazało, że pacjenci z RZS ze współistniejącą FM mają wyższe wyniki w zakresie aktywności choroby (DAS28-CRP) niż pacjenci z RZS, którzy byli samotni [29]. Według naszej wiedzy w żadnym badaniu nie oceniano wpływu współistniejącej FM u pacjentów z RZS na PA mierzoną metodą akcelerometrii i odpowiedź na leczenie modyfikujące przebieg choroby.

Cele i hipotezy Głównym celem tego badania jest zbadanie wartości prognostycznej natychmiastowej zmiany PA w odniesieniu do odpowiedzi na leczenie u pacjentów z RZS rozpoczynających pierwsze leczenie biologiczne (zgodnie z duńskimi krajowymi wytycznymi dotyczącymi leczenia [32]). Główną hipotezą jest to, że odpowiedź na leczenie biologiczne (definiowana jako osiągnięcie DAS28-CRP<3,2 po 12-16 tygodniach, zgodnie z duńskimi krajowymi wytycznymi [32]) można przewidzieć na podstawie początkowego wyższego wzrostu obiektywnie mierzonego PA, mierzonego akcelerometrem tydzień po rozpoczęciu pierwszego leczenia biologicznego w porównaniu z tygodniem przed rozpoczęciem leczenia biologicznego.

Celem drugorzędnym jest zbadanie, czy obecność współistniejącej FM (według kryteriów FM z 2016 r.), wyższych poziomów CRP (powyżej mediany) i nadmiernego zmęczenia (BRAF ≥ 6) wpływają na możliwy efekt reakcji PA natychmiast po rozpoczęciu leczenie biologiczne (tj. badanie interakcji między czynnikiem kontekstowym a grupą PA). Hipotezy wtórne głoszą, że współistniejące FM, niższe CRP i nadmierne zmęczenie są powiązane z brakiem poprawy w obiektywnych pomiarach PA.

Naszym celem jest również zbadanie związku między obiektywnymi pomiarami PA, miarami zgłaszanego przez siebie PA, zdolnością funkcjonalną i zmęczeniem w standardowych kwestionariuszach specyficznych dla choroby. Na koniec chcemy sprawdzić, czy istnieją różnice w zakresie PA mierzonego tydzień po rozpoczęciu terapii biologicznej w porównaniu z 3 miesiącami terapii biologicznej.

Cele Naszym głównym celem będzie porównanie wpływu natychmiastowej znaczącej poprawy obiektywnie mierzonej aktywności fizycznej, w porównaniu z osobami bez niej, na odsetek pacjentów, którzy następnie osiągnęli niską aktywność choroby (DAS28-CRP < 3,2) po co najmniej 12 tygodniach u pacjentów z RZS rozpoczynających pierwsze leczenie biologiczne.

Ponadto zbadamy, czy obecność:

• Współistniejąca FM (według kryteriów z 2016 r.) wpływa na odpowiedź kliniczną (tj. interakcję między statusem FM a odpowiedzią PA)
• Wyższe poziomy CRP (powyżej mediany) wpływają na odpowiedź kliniczną (tj. interakcję między statusem CRP a odpowiedzią PA)
• Nadmierne zmęczenie (BRAF ≥ 6) wpływa na odpowiedź kliniczną (tj. interakcję między stanem zmęczenia a reakcją PA)

Inne cele obejmują:

• Porównania pomiędzy obiektywnie zmierzonym PA i PA zgłaszanym przez samych pacjentów (za pomocą zwalidowanego, standaryzowanego kwestionariusza) w zakresie możliwości przewidywania odpowiedzi na leczenie po co najmniej 12 tygodniach
• Porównanie wpływu natychmiastowej znaczącej poprawy obiektywnie zmierzonej aktywności fizycznej w porównaniu z osobami bez niej na odsetek pacjentów, którzy następnie osiągnęli odpowiedź ACR 20%, 50% i 70%
• Porównanie wpływu natychmiastowej znaczącej poprawy obiektywnie zmierzonej aktywności fizycznej, w porównaniu z osobami bez aktywności fizycznej, na odsetek pacjentów, którzy później osiągnęli poprawę w odniesieniu do pomiarów wyników związanych z pacjentem, w tym wyników bólu i zmęczenia HAQ-DI, VAS.

Projekt badania Badanie zaprojektowano jako prospektywne badanie kohortowe, które obserwuje pacjentów z RZS od tygodnia przed rozpoczęciem leczenia lekiem biologicznym (wartość wyjściowa; t = 0 tygodni) do pierwszej oceny wyniku po co najmniej 12 tygodniach od wartości wyjściowych.

Miejsce i źródło danych Pacjenci z RZS leczeni w przychodniach reumatycznych w Esbjerg i OUH, którzy spełniają zatwierdzone na szczeblu krajowym kryteria rozpoczęcia leczenia biologicznego i w przypadku których podjęto takie decyzje dotyczące leczenia (przez pacjentów leczących się u reumatologów), są kolejno zapraszani do udziału w badaniu. Jeżeli uzyskana zostanie akceptacja oraz spełnione zostaną kryteria włączenia i wyłączenia, uzyskana zostanie świadoma zgoda, a pacjenci zostaną włączeni do badania. Planowana jest ocena aktywności fizycznej pacjentów na tydzień przed rozpoczęciem terapii biologicznej i w następnym tygodniu po rozpoczęciu terapii biologicznej. Po 12-16 tygodniach uczestnicy badania są ponownie oceniani pod kątem aktywności fizycznej i aktywności choroby.

Uczestnicy Kryteria kwalifikacyjne: Pacjenci z RZS (> 18 lat), którzy mają być leczeni czynnikiem biologicznym i którzy potrafią czytać i rozumieć język duński. Kryteria wykluczenia: pacjenci z niepełnosprawnością fizyczną (pacjenci uzależnieni od urządzeń wspomagających chodzenie), ciąża, pacjenci, którzy otrzymywali kortykosteroidy na dwa tygodnie przed pomiarem ruchu i w jego trakcie oraz pacjenci, którzy z powodu analfabetyzmu lub upośledzenia funkcji poznawczych nie są w stanie aby wypełnić kwestionariusz.

Zmienne i wyniki Dane kliniczne obejmują dane osobowe, ocenę współistniejącej FM na podstawie wyniku FM zgodnie z kryteriami FM z 2016 r. [21], pomiary PA za pomocą akcelerometrii, samoopisową ocenę PA oraz wyniki aktywności choroby, w tym zgłaszane przez pacjenta pomiary wyniku (PROM), ocena zmęczenia (w wielowymiarowym kwestionariuszu zmęczenia na reumatoidalne zapalenie stawów Bristol [BRAF-MDQ] [34]), oceny kliniczne i dane laboratoryjne. PA mierzy się za pomocą akcelerometrii, podczas której określa się ilościowo rzeczywistą aktywność fizyczną pacjentów. Czas, w którym uczestnik leży, siedzi, stoi, chodzi, biega, jeździ na rowerze i pływa, jest rejestrowany przez czujnik dla każdej aktywności w okresie pomiaru. Procent czasu, przez jaki pacjent wykazuje MVPA; czyli procent czasu, przez jaki pacjent pozostaje w ruchu [tj. chodzi, biegnie, jeździ na rowerze lub pływa]). MVPA mierzy się przed, tydzień po i ostatecznie 3 miesiące po rozpoczęciu terapii biologicznej. Zdefiniujemy stosunek MVPA MVPA AFTER / MVPA PRZED, gdzie „po” odzwierciedla czas spędzony w MVPA tydzień po rozpoczęciu leczenia biologicznego, a „przed” odnosi się do czasu spędzonego w MVPA tydzień przed rozpoczęciem leczenia biologicznego. Definiujemy stosunek MVPA > górny tercyl kohorty jako reprezentujący wysoki stosunek MVPA.

Predyktory W pierwotnym modelu prognostycznym główną zmienną ekspozycji będzie stosunek MVPA mierzony jako MVPA PO / MVPA PRZED, odzwierciedlający czas spędzony w MVPA 1 tydzień po i przed rozpoczęciem leczenia biologicznego. Pacjenci zostaną podzieleni na dwie grupy w oparciu o górną wartość tercyla współczynnika MVPA. Uczestnicy badania z poprawą odpowiadającą górnemu tercylowi współczynnika MVPA zostaną uznani za „osoby poprawiające PA”, podczas gdy pozostali pacjenci zostaną uznani za „nieudanych PA”.

Źródła danych i pomiary Czujnik o nazwie „SENS motion” zostanie przymocowany do lewego uda pacjenta w celu oceny ruchu. SENS motion to niewielkie urządzenie mierzące rzeczywistą aktywność fizyczną pacjentów. Czas, w którym badany leży, siedzi, stoi, chodzi, biega, jeździ na rowerze i pływa, jest rejestrowany przez czujnik dla każdej aktywności w okresie pomiaru. W ten sposób uzyskuje się przegląd rzeczywistej aktywności fizycznej pacjentów [35, 36].

Planowana jest ocena wszystkich włączonych pacjentów pod kątem ruchu podczas trzech okresów trwających jeden tydzień każdy. Urządzenie „SENS motion” zostanie dołączone do pacjentów na tydzień przed rozpoczęciem leczenia biologicznego, co określi okres numer jeden. Okres drugi definiuje się w chwili rozpoczęcia leczenia biologicznego i w ciągu kolejnego tygodnia. Następnie urządzenie ruchowe SENS zostanie odłączone. Po 3 miesiącach obserwacji do lewego uda pacjenta podłączane jest kolejne urządzenie SENS, generujące dane dotyczące rzeczywistego ruchu, jak wyjaśniono wcześniej. Ostateczne zbieranie danych następuje po 1 tygodniu od zaplanowanej wizyty w poradni reumatycznej i odłączeniu aparatu ruchowego SENS.

Wszyscy badani przed podłączeniem urządzenia Sens motion wypełnią międzynarodowy kwestionariusz aktywności fizycznej (IPAQ), który jest wystandaryzowanym i zwalidowanym narzędziem do pomiaru PA [37]. Pacjenci będą wypełniać ankietę przed rozpoczęciem terapii biologicznej, przy pierwszym odłączeniu urządzenia Sens-motion (po tygodniu leczenia biologicznego) oraz po 3 miesiącach obserwacji. Ponadto wszyscy pacjenci w momencie włączenia do badania i po 3 miesiącach obserwacji zostaną poddani ocenie pod kątem współistniejącej fibromialgii zgodnie z kryteriami z 2016 r. Przed i 12 tygodni po rozpoczęciu terapii biologicznej pacjenci wypełnią standardowe kwestionariusze służące do oceny odpowiedzi na leczenie u chorych na RZS i zostaną wykonane obliczenia DAS28-CRP. Kwestionariusze zawierają wyniki HAQ-DI i VAS dotyczące bólu, zmęczenia i ogólnego samopoczucia. Ponadto, w celu dokładniejszej oceny poziomu zmęczenia, pacjenci będą jednocześnie wypełniać kwestionariusz BRAF-MDQ [34]. Na koniec wszyscy pacjenci w momencie włączenia zostaną poddani ocenie pod kątem potencjalnych czynników zakłócających, jak opisano wcześniej.

Na podstawie odsetka czasu, przez który pacjent wykazuje MVPA; oznacza to procent czasu, przez który pacjent pozostaje w ruchu (tj. chodzi, biega, jeździ na rowerze lub pływa) w ciągu tygodnia przed rozpoczęciem terapii biologicznej i w następnym tygodniu po rozpoczęciu terapii biologicznej (tj. MVPAAFTER / MVPA PRZED). dychotomizować w grupach, jak wyjaśniono wcześniej.

Uwagi dotyczące mocy i wielkości próbki

Na podstawie wcześniejszych badań [14, 16] spodziewamy się, że u pacjentów osiągających niską aktywność choroby czas trwania MVPA będzie dłuższy, jednak nie wiadomo, czy nastąpi to w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Jak wyjaśniono wcześniej, nie przeprowadzono nigdy podobnych badań, dlatego nie przeprowadzono sformalizowanych obliczeń mocy i wielkości próby. Jeśli jednak założymy, że średnio dwie trzecie pacjentów z RZS reaguje na leki biologiczne (niezależnie od fenotypu prognostycznego), otrzymamy ptotal = 2/3 ptotal = (w1 × p1 + w2 × p2) / (w1 + w2)

Przewidując, że prawie wszyscy pacjenci (powiedzmy p1=90%) z natychmiastową odpowiedzią na PA po 1 tygodniu (33% całej próbki), osiągną niską aktywność choroby po 12-16 tygodniach, co odpowiada p2=55% w drugiej grupie osiągnęły niską aktywność choroby (67% próby). Na tej podstawie oszacowaliśmy, że dysponowalibyśmy rozsądną mocą statystyczną (>80%), aby wykryć różnicę między grupami, jeśli zapiszemy łącznie 60 pacjentów (tj. co odpowiada n1=20 vs. n2=40). Ze względu na ryzyko utraty danych przy zastosowaniu nowego urządzenia postanowiliśmy dążyć do objęcia badaniem łącznie 100 pacjentów.