Förutsägande nytta av en kortsiktig förbättring av objektivt uppmätt fysisk aktivitet vid reumatoid artrit (PUSIPA) (PUSIPA)

INTRODUKTION Kronisk smärta, trötthet och nedsatt funktionsförmåga är utmanande för patienter som lider av reumatoid artrit (RA). Ungefär hälften av denna patientpopulation rapporterar betydande smärta, omfattande trötthet och begränsningar i aktiviteter i det dagliga livet, inklusive användbarhet trots omfattande antiinflammatorisk behandling [1, 2]. RA-patienter har en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom liknande diabetespatienter, och RA är associerat med överdödlighet [3, 4]. Fysisk aktivitet (PA) minskar den kardiovaskulära risken genom olika vägar, inklusive den ökade aktiviteten av endotelial kväveoxidsyntas, ökat blodflöde och förbättringar av antioxiderande mekanismer [5]. Den fjärde största riskfaktorn för dödsfall globalt sett är fysisk inaktivitet, ansvarig för cirka 6% av dödsfallen [6].

PA har studerats mycket vid RA, där både självrapporteringsfrågeformulär och prestationsbaserad bedömning, såsom accelerometri, har tillämpats [7-18]. Accelerometrins tillförlitlighet är väl etablerad [19, 20]; dock är patientrapportering av PA föremål för återkallande bias och partisk uppskattning. Studier har endast visat ett blygsamt samband mellan självrapporterade och prestationsbaserade mått på PA [9, 16].

Flera accelerometristudier av RA-patienter har utförts med delvis motstridiga resultat. De flesta studier har visat att RA-patienter är mindre fysiskt aktiva än friska kontroller, och endast en minoritet av RA-patienter verkar uppfylla Världshälsoorganisationens (WHO) rekommendationer angående nivån av daglig fysisk aktivitet [7, 10, 13-16, 18 ]. En minoritet av studierna finner dock inga skillnader mellan RA-patienter och friska kontroller [12, 17]. Flera studier har undersökt skillnader i PA bland RA-patienter när det gäller sjukdomsaktivitet. De fann alla att PA var omvänt korrelerad till sjukdomsaktivitet eller poäng på Stanford Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) [7, 8, 11, 14, 16, 18]. De flesta av dessa studier tillåter dock inte slutsatser om riktningar för de observerade sambanden givet den tillämpade studiedesignen. Endast två studier (inklusive n=18 och n=30, totalt 48 patienter) var prospektiva, vilket lämnade denna fråga relativt obesvarad [14, 16].

Bakgrund och evidensbaserad forskning Samtidig fibromyalgi (FM) är ett kroniskt smärtsyndrom som kännetecknas av utbredd smärta och ömhet, ofta åtföljd av flera symtom från olika organsystem. FM har uppskattats finnas hos mellan 15 och 20 % av RA-patienter [21-23]. När det gäller RA har PA-studier på FM-patienter bedömda med accelerometri dragit slutsatsen att FM-patienter är mindre fysiskt aktiva än friska kontroller [24-28]. Liksom RA-patienter uppfyller endast en minoritet av FM-patienter WHO:s rekommendationer angående daglig fysisk aktivitet, och en tidigare studie har visat att RA-patienter med samtidig FM har högre poäng för sjukdomsaktivitet (DAS28-CRP) än ensamma RA-patienter [29]. Såvitt vi vet har ingen studie undersökt effekten av samtidig FM hos RA-patienter avseende PA mätt med accelerometri och svaret på sjukdomsmodifierande behandling.

Syfte och hypoteser Det primära syftet med denna studie är att undersöka det prognostiska värdet av omedelbar förändring av PA på behandlingssvar bland RA-patienter som påbörjar sin första biologiska behandling (enligt danska nationella behandlingsriktlinjer [32]). Huvudhypotesen är att behandlingssvar på biologisk terapi (definierad som att uppnå DAS28-CRP<3,2 efter 12-16 veckor, enligt dansk nationell riktlinje [32]) kan förutsägas från en initial högre ökning av objektivt mätt PA, mätt med accelerometer en vecka efter första biologiska behandlingsstart jämfört med en vecka före biologisk behandlingsstart.

Sekundära syften är att undersöka om förekomsten av samtidig FM (enligt 2016 års kriterier för FM), högre nivåer av CRP (över medianen) och överdriven trötthet (BRAF ≥ 6) påverkar den möjliga effekten av att vara PA-reagerande direkt efter att ha påbörjat biologisk behandling (d.v.s. testa interaktionen mellan kontextuell faktor och PA-grupp). Sekundära hypoteser är att samtidig FM, lägre CRP och överdriven trötthet är associerade med en brist på förbättring av objektiva mått på PA.

Vi strävar också efter att utforska sambandet mellan objektiva mått på PA, mått på självrapporterad PA, funktionsförmåga och trötthet på standardiserade sjukdomsspecifika frågeformulär. Slutligen vill vi undersöka om det finns några skillnader avseende PA uppmätt en vecka efter påbörjad biologisk terapi jämfört med 3 månaders biologisk terapi.

Mål Vårt primära mål kommer att vara att jämföra effekten av en omedelbar signifikant förbättring av den objektivt uppmätta fysiska aktiviteten, i förhållande till individer utan, på andelen patienter som därefter uppnår låg sjukdomsaktivitet (DAS28-CRP < 3,2) efter minst 12 veckor. hos RA-patienter som påbörjar sin första biologiska behandling.

Dessutom kommer vi att undersöka om närvaron av:

• Samtidig FM (enligt 2016 års kriterier) påverkar det kliniska svaret (dvs interaktion mellan FM-status och PA-svar)
• Högre nivåer av CRP (över medianen) påverkar det kliniska svaret (d.v.s. interaktionen mellan CRP-status och PA-svar)
• Överdriven trötthet (BRAF ≥ 6) påverkar det kliniska svaret (d.v.s. interaktionen mellan trötthetsstatus och PA-svar)

Andra mål inkluderar:

• Jämförelser mellan objektivt uppmätt PA och självrapporterad PA (genom ett validerat standardiserat frågeformulär) om förmågan att förutsäga behandlingssvar efter minst 12 veckor
• Att jämföra effekten av en omedelbar signifikant förbättring av den objektivt uppmätta fysiska aktiviteten, i förhållande till individer utan, på andelen patienter som därefter uppnår ACR 20 %, 50 % och 70 % svar
• Att jämföra effekten av en omedelbar signifikant förbättring av den objektivt uppmätta fysiska aktiviteten, i förhållande till individer utan, på andelen patienter som därefter uppnår förbättring relaterad till patientrelaterade resultatmätningar inklusive HAQ-DI, VAS-poäng för smärta och trötthet.

Studiedesign Studien är utformad som en prospektiv kohortstudie som följer RA-patienter från en vecka före initiering av deras biologiska medel (baslinje; t = 0 veckor) fram till den första utfallsbedömningen efter minst 12 veckor från start.

Inställning och datakälla RA-patienter som behandlas i Esbjerg och OUH reumatiska polikliniker som uppfyller nationellt godkända kriterier för att påbörja biologisk behandling och där sådana behandlingsbeslut har fattats (av patienter som behandlar reumatologer) inbjuds löpande att delta i studien. Om acceptans uppnås och inklusions- och uteslutningskriterierna är uppfyllda, kommer informerat samtycke att erhållas och patienter kommer att inkluderas i studien. Patienterna planeras att utvärderas med avseende på fysisk aktivitet under en vecka före påbörjad biologisk terapi och under följande vecka efter påbörjad biologisk terapi. Efter 12-16 veckor utvärderas studiedeltagarna återigen avseende fysisk aktivitet och sjukdomsaktivitet.

Deltagare Behörighetskriterier: Patienter med RA (> 18 år) som ska behandlas med ett biologiskt medel och som kan läsa och förstå danska. Uteslutningskriterier: patienter som är fysiskt nedsatta (patienter beroende av hjälpmedel för att gå), graviditet, patienter som har fått kortikosteroider två veckor före och under perioden för rörelsemätningen samt patienter som på grund av analfabetism eller kognitiv funktionsnedsättning inte kan för att fylla i frågeformuläret.

Variabler och utfall Kliniska data inkluderar personuppgifter, bedömning av samtidig FM genom FM-poäng enligt 2016 års kriterier för FM [21], PA-mätningar genom accelerometri, självrapporterad utvärdering av PA och sjukdomsaktivitetspoäng inklusive patientrapporterad resultatmått (PROMs), trötthetsutvärdering (av Bristol Rheumatoid arthritis fatigue multidimensional questionnaire [BRAF-MDQ] [34]), kliniska bedömningar och laboratoriedata. PA mäts med accelerometri, där patienternas faktiska fysiska aktivitet kvantifieras. Tiden då deltagaren ligger, sitter, står, går, springer, cyklar och simmar registreras för varje aktivitet av sensorn under mätperioden. Procentandelen av tid som en försöksperson uppvisar MVPA; det är den procentandel av tiden som en patient är i rörelse [dvs. går, springer, cyklar eller simmar]) kan därmed härledas. MVPA mäts före, en vecka efter och slutligen 3 månader efter påbörjad biologisk behandling. Vi kommer att definiera MVPA-förhållandet MVPA EFTER / MVPA BEFORE, där "efter" reflekterar tiden som spenderats i MVPA en vecka efter påbörjad biologisk behandling och "före" avser tid som spenderas i MVPA en vecka innan biologisk behandling påbörjas. Vi definierar ett MVPA-förhållande > den övre tertilen av kohorten som representerar ett högt MVPA-förhållande.

Prediktorer För den primära prognostiska modellen kommer den primära exponeringsvariabeln att vara MVPA-kvoten mätt som MVPA EFTER / MVPA INNAN vilket återspeglar tiden som spenderas i MVPA 1 vecka efter och före påbörjad biologisk behandling. Patienterna kommer att dikotomiseras i två grupper baserat på det övre tertilvärdet för MVPA-förhållandet. Studiedeltagare med förbättringar som motsvarar den övre tertilen av MVPA-kvoten kommer att betraktas som "PA-förbättrare" medan andra patienter kommer att betraktas som "PA-misslyckanden".

Datakällor och mätningar En sensor med namnet "SENS motion" kommer att fästas på patientens vänstra lår för att utvärdera rörelse. SENS-rörelsen är en liten enhet som mäter patienternas faktiska fysiska aktivitet. Tiden som motivet ligger, sitter, står, går, springer, cyklar och simmar registreras för varje aktivitet av sensorn under mätperioden. På detta sätt erhålls en översikt över patienternas faktiska fysiska aktivitet [35, 36].

Alla inskrivna patienter planeras att utvärderas med avseende på rörelse under tre perioder på en vecka vardera. "SENS motion"-anordningen kommer att fästas på patienterna en vecka före den biologiska behandlingens början, vilket definierar period nummer ett. Period nummer två definieras av tidpunkten för påbörjande av biologisk behandling och under påföljande vecka. SENS rörelseanordningen kommer då att tas bort. Vid 3 månaders uppföljning fästs ytterligare en SENS-rörelseanordning på patientens vänstra lår, vilket genererar data om faktisk rörelse som tidigare förklarats. Slutlig datainsamling slutförs 1 vecka efter det schemalagda besöket på reumapolikliniken och lossningen av SENS-rörelseapparaten utförs.

Alla försökspersoner kommer, innan Sens rörelseanordningen fästs, att fylla i det internationella frågeformuläret för fysisk aktivitet (IPAQ), som är ett standardiserat och validerat verktyg för att mäta PA [37]. Patienterna kommer att fylla i frågeformuläret innan biologisk behandling påbörjas, när Sens-motion-enheten lossas första gången (efter en veckas biologisk behandling) och efter 3 månaders uppföljning. Vidare kommer alla patienter vid inskrivning och efter 3 månaders uppföljning att utvärderas för samtidig fibromyalgi enligt 2016 års kriterier. Före och 12 veckor efter påbörjad biologisk behandling fyller patienterna i de standardenkäter som används för att utvärdera behandlingssvar hos RA-patienter och DAS28-CRP-beräkningar kommer att utföras. Frågeformulären inkluderar HAQ-DI och VAS poäng avseende smärta, trötthet och allmänt välbefinnande. Dessutom, för att utvärdera trötthetsnivån mer noggrant, kommer patienterna att fylla i BRAF-MDQ samtidigt [34]. Slutligen kommer alla patienter vid inkluderingen att utvärderas med avseende på potentiella confounders som beskrivits tidigare.

Baserat på procentandelen av tiden en patient uppvisar MVPA; det är den procentandel av tiden som en patient är i rörelse (d.v.s. går, springer, cyklar eller simmar) under en vecka innan den biologiska behandlingen påbörjas och under följande vecka efter påbörjad biologisk terapi (d.v.s. MVPAAFTER / MVPA FÖRE) kommer patienterna att dikotomeras i grupper baserat på tidigare förklarat.

Kraft- och provstorleksöverväganden

Baserat på tidigare studier [14, 16] förväntar vi oss att patienter som når låg sjukdomsaktivitet kommer att visa ökad tid för MVPA, men det är okänt om detta kommer att inträffa inom en vecka efter behandlingsstart. Som tidigare förklarats har inga liknande studier någonsin utförts, varför ingen formaliserad effekt- och provstorleksberäkning utfördes. Men om vi antar att i genomsnitt två tredjedelar av RA-patienter svarar på biologiska läkemedel (oberoende av prognostisk fenotyp), har vi ptotal = 2/3 ptotal = (w1 × p1 + w2 × p2) / (w1 + w2)

Att förutse att nästan alla patienter (säg p1=90%) med ett omedelbart svar på PA efter 1 vecka (33% av det totala urvalet), kommer att ha uppnått låg sjukdomsaktivitet efter 12-16 veckor, vilket motsvarar p2=55% uppnå låg sjukdomsaktivitet i den andra gruppen (67 % av urvalet). Utifrån detta har vi uppskattat att vi skulle ha en rimlig statistisk makt (>80%) för att upptäcka en skillnad mellan grupperna om vi registrerar 60 patienter totalt (dvs. motsvarande en n1=20 vs. n2=40). På grund av risken för att missa data från appliceringen av en ny enhet, beslutade vi att sikta på att inkludera 100 patienter totalt.