Utilità predittiva di un miglioramento a breve termine dell'attività fisica misurata oggettivamente nell'artrite reumatoide (PUSIPA) (PUSIPA)

INTRODUZIONE Il dolore cronico, l'affaticamento e la ridotta capacità funzionale rappresentano una sfida per i pazienti affetti da artrite reumatoide (RA). Circa la metà di questa popolazione di pazienti riferisce dolore significativo, affaticamento diffuso e limitazione nelle attività della vita quotidiana, inclusa la lavorabilità, nonostante il trattamento antinfiammatorio completo [1, 2]. I pazienti con artrite reumatoide hanno un rischio maggiore di malattie cardiovascolari simile ai pazienti con diabete e l’artrite reumatoide è associata a un’eccessiva mortalità [3, 4]. L’attività fisica (PA) riduce il rischio cardiovascolare attraverso vari percorsi, tra cui l’aumento dell’attività dell’ossido nitrico sintasi endoteliale, l’aumento del flusso sanguigno e il miglioramento dei meccanismi antiossidanti [5]. Il quarto principale fattore di rischio di morte a livello globale è l’inattività fisica, responsabile di circa il 6% dei decessi [6].

L'AP è stata ampiamente studiata in RA, dove sono stati applicati sia questionari self-report che valutazioni basate sulle prestazioni, come l'accelerometria [7-18]. L'affidabilità dell'accelerometria è ben consolidata [19, 20]; tuttavia, la segnalazione di PA da parte dei pazienti è soggetta a errori di richiamo e stime distorte. Gli studi hanno dimostrato solo una modesta associazione tra le misure di PA auto-riferite e quelle basate sulla performance [9, 16].

Sono stati condotti diversi studi di accelerometria su pazienti con artrite reumatoide con risultati parzialmente contrastanti. La maggior parte degli studi ha dimostrato che i pazienti con artrite reumatoide sono meno attivi fisicamente rispetto ai controlli sani e solo una minoranza di pazienti con artrite reumatoide sembra soddisfare le raccomandazioni dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) riguardo al livello di attività fisica quotidiana [7, 10, 13-16, 18 ]. Tuttavia, una minoranza di studi non rileva differenze tra i pazienti con artrite reumatoide e i controlli sani [12, 17]. Diversi studi hanno esaminato le differenze nell’PA tra i pazienti con artrite reumatoide per quanto riguarda l’attività della malattia. Tutti hanno riscontrato che l’PA è inversamente correlata all’attività della malattia o al punteggio sullo Stanford Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) [7, 8, 11, 14, 16, 18]. Tuttavia, la maggior parte di questi studi non consente di fare inferenze sulle direzioni delle relazioni osservate, dato il disegno dello studio applicato. Solo due studi (inclusi n = 18 e n = 30, complessivamente 48 pazienti) erano prospettici, lasciando questa domanda relativamente senza risposta [14, 16].

Razionale e ricerca basata sull'evidenza La fibromialgia concomitante (FM) è una sindrome dolorosa cronica caratterizzata da dolore diffuso e dolorabilità, spesso accompagnati da molteplici sintomi provenienti da vari sistemi di organi. Si stima che la FM sia presente tra il 15 e il 20% dei pazienti con artrite reumatoide [21-23]. Per quanto riguarda l'artrite reumatoide, gli studi sulla PA condotti su pazienti con FM valutati mediante accelerometria hanno concluso che i pazienti con FM sono meno attivi fisicamente rispetto ai controlli sani [24-28]. Come i pazienti con artrite reumatoide, solo una minoranza di pazienti con FM soddisfa le raccomandazioni dell’OMS relative all’attività fisica quotidiana e uno studio precedente ha dimostrato che i pazienti con artrite reumatoide con concomitante FM hanno punteggi di attività della malattia (DAS28-CRP) più elevati rispetto ai soli pazienti con artrite reumatoide [29]. A nostra conoscenza, nessuno studio ha esaminato l’impatto della concomitante FM nei pazienti con artrite reumatoide riguardo all’PA misurata mediante accelerometria e alla risposta al trattamento modificante la malattia.

Obiettivi e ipotesi Lo scopo principale di questo studio è quello di indagare il valore prognostico del cambiamento immediato dell'AP sulla risposta al trattamento tra i pazienti con artrite reumatoide che iniziano il loro primo trattamento biologico (secondo le linee guida nazionali danesi sul trattamento [32]). L'ipotesi principale è che la risposta al trattamento alla terapia biologica (definita come il raggiungimento di un DAS28-CRP<3,2 dopo 12-16 settimane, secondo le linee guida nazionali danesi [32]) può essere previsto da un aumento iniziale più elevato della PA misurata oggettivamente, misurata mediante accelerometro una settimana dopo l'inizio del trattamento biologico rispetto a una settimana prima dell'inizio del trattamento biologico.

Gli obiettivi secondari sono indagare se la presenza di FM concomitante (secondo i criteri del 2016 per FM), livelli più elevati di PCR (sopra la mediana) e affaticamento eccessivo (BRAF ≥ 6) influenzino il possibile effetto di essere risponditori PA immediatamente dopo l'inizio trattamento biologico (ovvero testare l'interazione tra il fattore contestuale e il gruppo PA). Le ipotesi secondarie sono che la concomitante FM, una riduzione della PCR e un eccessivo affaticamento siano associati a un mancato miglioramento delle misure oggettive della PA.

Miriamo anche a esplorare l'associazione tra misure oggettive di PA, misure di PA auto-riferite, capacità funzionale e affaticamento su questionari standardizzati specifici per malattie. Infine, vogliamo esaminare se esistono differenze riguardo la PA misurata una settimana dopo l'inizio della terapia biologica rispetto a 3 mesi di terapia biologica.

Obiettivi Il nostro obiettivo primario sarà confrontare l'effetto di un miglioramento significativo immediato nell'attività fisica misurata oggettivamente, rispetto agli individui senza, sulla percentuale di pazienti che successivamente raggiungono una bassa attività di malattia (DAS28-CRP < 3,2) dopo almeno 12 settimane nei pazienti con artrite reumatoide che iniziano il loro primo trattamento biologico.

Inoltre, esploreremo se la presenza di:

• La FM concomitante (secondo i criteri del 2016) influenza la risposta clinica (cioè l'interazione tra lo stato FM e la risposta PA)
• Livelli più elevati di PCR (sopra la mediana) influenzano la risposta clinica (cioè l’interazione tra lo stato della PCR e la risposta PA)
• L'affaticamento eccessivo (BRAF ≥ 6) influenza la risposta clinica (cioè l'interazione tra lo stato di affaticamento e la risposta PA)

Altri obiettivi includono:

• Confronti tra PA misurata oggettivamente e PA auto-riportata (attraverso un questionario standardizzato validato) sulla capacità di prevedere la risposta al trattamento dopo almeno 12 settimane
• Confrontare l'effetto di un miglioramento significativo immediato nell'attività fisica misurata oggettivamente, rispetto agli individui senza, sulla percentuale di pazienti che successivamente ottengono una risposta ACR del 20%, 50% e 70%.
• Confrontare l'effetto di un miglioramento significativo immediato nell'attività fisica misurata oggettivamente, rispetto a individui senza, sulla percentuale di pazienti che successivamente ottengono un miglioramento correlato alle misurazioni dei risultati relativi al paziente, inclusi HAQ-DI, punteggi VAS di dolore e affaticamento.

Disegno dello studio Lo studio è concepito come uno studio prospettico di coorte che segue i pazienti con artrite reumatoide da una settimana prima dell'inizio del loro agente biologico (basale; t = 0 settimane) fino alla prima valutazione dell'esito dopo almeno 12 settimane dal basale.

Impostazione e fonte dei dati I pazienti affetti da AR trattati negli ambulatori reumatici di Esbjerg e OUH che soddisfano i criteri approvati a livello nazionale per iniziare il trattamento biologico e dove tali decisioni terapeutiche sono state prese (da pazienti che curano reumatologi) sono consecutivamente invitati a partecipare allo studio. Se si ottiene l'accettazione e i criteri di inclusione ed esclusione sono soddisfatti, verrà ottenuto il consenso informato e i pazienti verranno arruolati nello studio. È previsto che i pazienti vengano valutati riguardo all'attività fisica durante una settimana prima dell'inizio della terapia biologica e durante la settimana successiva dopo l'inizio della terapia biologica. Dopo 12-16 settimane, i partecipanti allo studio vengono nuovamente valutati per quanto riguarda l'attività fisica e l'attività della malattia.

Partecipanti Criteri di ammissibilità: Pazienti con artrite reumatoide (> 18 anni di età) che devono essere trattati con un agente biologico e che possono leggere e comprendere il danese. Criteri di esclusione: pazienti con disabilità fisiche (pazienti che dipendono da dispositivi di assistenza per camminare), gravidanza, pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi due settimane prima e durante il periodo della misurazione del movimento e pazienti che a causa dell'analfabetismo o del deterioramento cognitivo non sono in grado per completare il questionario.

Variabili e risultati I dati clinici includono dati personali, valutazione per FM concomitante attraverso il punteggio FM secondo i criteri 2016 per FM [21], misurazioni PA mediante accelerometria, valutazione auto-riferita di PA e punteggi di attività della malattia compresi quelli riferiti dal paziente misure di esito (PROM), valutazione dell'affaticamento (mediante il questionario multidimensionale sull'affaticamento dell'artrite reumatoide Bristol [BRAF-MDQ] [34]), valutazioni cliniche e dati di laboratorio. La PA viene misurata mediante accelerometria, dove viene quantificata l'effettiva attività fisica dei pazienti. Il tempo in cui il partecipante trascorre sdraiato, seduto, in piedi, cammina, corre, va in bicicletta e nuota viene registrato per ciascuna attività dal sensore durante il periodo di misurazione. La percentuale di volte in cui un soggetto mostra MVPA; cioè la percentuale di tempo in cui un paziente è in movimento [cioè camminando, correndo, andando in bicicletta o nuotando]). L'MVPA viene misurato prima, una settimana dopo e infine 3 mesi dopo l'inizio della terapia biologica. Definiremo il rapporto MVPA MVPA AFTER / MVPA BEFORE, dove "dopo" riflette il tempo trascorso in MVPA una settimana dopo l'inizio del trattamento biologico e "prima" si riferisce al tempo trascorso in MVPA una settimana prima dell'inizio del trattamento biologico. Definiamo un rapporto MVPA> il terzile superiore della coorte come rappresentante un rapporto MVPA elevato.

Predittori Per il modello prognostico primario, la variabile di esposizione primaria sarà il rapporto MVPA misurato come MVPA DOPO / MVPA PRIMA che riflette il tempo trascorso in MVPA 1 settimana dopo e prima dell'inizio del trattamento biologico. I pazienti verranno dicotomizzati in due gruppi in base al valore terzile superiore del rapporto MVPA. I partecipanti allo studio con un miglioramento corrispondente al terzile superiore del rapporto MVPA saranno considerati "PA Improvers" mentre gli altri pazienti saranno considerati "PA Failures".

Fonti di dati e misurazioni Un sensore denominato "SENS motion" verrà collegato alla coscia sinistra del paziente per valutare il movimento. Il movimento SENS è un piccolo dispositivo che misura l'effettiva attività fisica dei pazienti. Il tempo in cui il soggetto trascorre sdraiato, seduto, in piedi, cammina, corre, va in bicicletta e nuota viene registrato dal sensore per ciascuna attività durante il periodo di misurazione. In questo modo si ottiene una panoramica dell'effettiva attività fisica dei pazienti [35, 36].

È prevista la valutazione del movimento di tutti i pazienti arruolati durante tre periodi della durata di una settimana ciascuno. Il dispositivo "SENS motion" verrà applicato ai pazienti una settimana prima dell'inizio del trattamento biologico che definisce il periodo numero uno. Il periodo numero due è definito dal momento dell'inizio del trattamento biologico e durante la settimana successiva. Il dispositivo di movimento SENS verrà quindi staccato. Al follow-up di 3 mesi, un altro dispositivo di movimento SENS viene collegato alla coscia sinistra del paziente, generando dati relativi al movimento effettivo come spiegato in precedenza. La raccolta dei dati finali viene completata 1 settimana dopo la visita programmata presso l'ambulatorio reumatico e viene eseguito il distacco del dispositivo di movimento SENS.

Tutti i soggetti dello studio, prima di collegare il dispositivo Sens motion, compileranno il questionario internazionale sull'attività fisica (IPAQ), che è uno strumento standardizzato e validato che misura la PA [37]. I pazienti compileranno il questionario prima di iniziare la terapia biologica, quando verrà eseguito il distacco del dispositivo Sens-motion per la prima volta (dopo una settimana di trattamento biologico) e al follow-up di 3 mesi. Inoltre, tutti i pazienti al momento dell'arruolamento e al follow-up a 3 mesi saranno valutati per fibromialgia concomitante secondo i criteri del 2016. Prima e 12 settimane dopo l'inizio della terapia biologica, i pazienti compilano i questionari standard utilizzati per valutare la risposta al trattamento nei pazienti con artrite reumatoide e verranno eseguiti i calcoli DAS28-CRP. I questionari includono i punteggi HAQ-DI e VAS relativi al dolore, all'affaticamento e al benessere generale. Inoltre, per valutare più approfonditamente il livello di affaticamento, i pazienti compileranno simultaneamente il BRAF-MDQ [34]. Infine, tutti i pazienti verranno valutati al momento dell'inclusione per quanto riguarda i potenziali fattori confondenti come delineato in precedenza.

In base alla percentuale di tempo in cui un paziente presenta MVPA; ovvero la percentuale di tempo in cui un paziente è in movimento (ad esempio camminando, correndo, andando in bicicletta o nuotando) durante una settimana prima di iniziare la terapia biologica e durante la settimana successiva all'inizio della terapia biologica (ad esempio MVPAAFTER / MVPA PRIMA) i pazienti essere dicotomizzati in gruppi basati come spiegato in precedenza.

Considerazioni su potenza e dimensione del campione

Sulla base di studi precedenti [14, 16] ci aspettiamo che i pazienti che raggiungono una bassa attività di malattia mostrino un aumento del tempo di MVPA, tuttavia non è noto se ciò si verificherà entro una settimana dall’inizio del trattamento. Come spiegato in precedenza, non sono mai stati condotti studi simili, motivo per cui non è stato eseguito alcun calcolo formalizzato sulla potenza e sulla dimensione del campione. Tuttavia, se assumiamo che in media due terzi dei pazienti con artrite reumatoide rispondano ai farmaci biologici (indipendentemente dal fenotipo prognostico), abbiamo ptotale = 2/3 ptotale = (w1 × p1 + w2 × p2) / (w1 + w2)

Prevedendo che quasi tutti i pazienti (diciamo p1=90%) con una risposta immediata sulla PA dopo 1 settimana (33% del campione totale), avranno raggiunto una bassa attività di malattia dopo 12-16 settimane, che corrisponde a p2=55% raggiungere una bassa attività di malattia nell’altro gruppo (67% del campione). Da ciò abbiamo stimato che avremmo un potere statistico ragionevole (>80%) per rilevare una differenza tra i gruppi se arruoliamo 60 pazienti in totale (cioè corrispondente a n1=20 vs. n2=40). A causa del rischio di perdere dati durante l’applicazione di un nuovo dispositivo, abbiamo deciso di includere 100 pazienti in totale.