Prediktiv nytte av en kortsiktig forbedring i objektivt målt fysisk aktivitet ved revmatoid artritt (PUSIPA) (PUSIPA)

INNLEDNING Kroniske smerter, tretthet og nedsatt funksjonsevne er utfordrende for pasienter som lider av revmatoid artritt (RA). Omtrent halvparten av denne pasientpopulasjonen rapporterer betydelig smerte, omfattende tretthet og begrensning i dagliglivets aktiviteter, inkludert gjennomførbarhet til tross for omfattende antiinflammatorisk behandling [1, 2]. RA-pasienter har økt risiko for kardiovaskulær sykdom som ligner diabetespasienter, og RA er assosiert med overdødelighet [3, 4]. Fysisk aktivitet (PA) reduserer kardiovaskulær risiko gjennom ulike veier, inkludert økt aktivitet av endotelial nitrogenoksidsyntase, økt blodstrøm og forbedringer i antioksiderende mekanismer [5]. Den fjerde største risikofaktoren for død globalt er fysisk inaktivitet, ansvarlig for omtrent 6 % av dødsfallene [6].

PA har blitt mye studert i RA, der både selvrapporteringsspørreskjemaer og prestasjonsbasert vurdering, som akselerometri, har blitt brukt [7-18]. Påliteligheten til akselerometri er godt etablert [19, 20]; pasientrapportering av PA er imidlertid gjenstand for tilbakekallingsbias og partisk estimering. Studier har kun vist en beskjeden sammenheng mellom selvrapporterte og prestasjonsbaserte mål på PA [9, 16].

Flere akselerometristudier av RA-pasienter er utført med delvis motstridende resultater. De fleste studier har vist at RA-pasienter er mindre fysisk aktive enn friske kontroller, og bare et mindretall av RA-pasienter ser ut til å oppfylle anbefalingene fra Verdens helseorganisasjon (WHO) angående nivået av daglig fysisk aktivitet [7, 10, 13-16, 18 ]. Imidlertid finner et mindretall av studier ingen forskjeller mellom RA-pasienter og friske kontroller [12, 17]. Flere studier har undersøkt forskjeller i PA blant RA-pasienter angående sykdomsaktivitet. De fant alle at PA var omvendt korrelert til sykdomsaktivitet eller poengsum på Stanford Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) [7, 8, 11, 14, 16, 18]. De fleste av disse studiene tillater imidlertid ikke slutninger om retninger for de observerte sammenhengene gitt studiedesignet som ble brukt. Bare to studier (inkludert n=18 og n=30, totalt 48 pasienter) var prospektive, noe som etterlot dette spørsmålet relativt ubesvart [14, 16].

Begrunnelse og evidensbasert forskning Samtidig fibromyalgi (FM) er et kronisk smertesyndrom preget av utbredt smerte og ømhet, ofte ledsaget av flere symptomer fra ulike organsystemer. FM er anslått å være tilstede hos mellom 15 og 20 % av RA-pasienter [21-23]. Når det gjelder RA, har PA-studier hos FM-pasienter vurdert ved akselerometri konkludert med at FM-pasienter er mindre fysisk aktive enn friske kontroller [24-28]. I likhet med RA-pasienter oppfyller bare et mindretall av FM-pasienter WHOs anbefalinger angående daglig fysisk aktivitet, og en tidligere studie har vist at RA-pasienter med samtidig FM har høyere sykdomsaktivitet (DAS28-CRP) score enn eneste RA-pasienter [29]. Så vidt vi vet har ingen studie undersøkt virkningen av samtidig FM hos RA-pasienter angående PA målt ved akselerometri og responsen på sykdomsmodifiserende behandling.

Mål og hypoteser Hovedmålet med denne studien er å undersøke den prognostiske verdien av umiddelbar endring i PA på behandlingsrespons blant RA-pasienter som starter sin første biologiske behandling (i henhold til danske nasjonale behandlingsretningslinjer [32]). Hovedhypotesen er at behandlingsrespons på biologisk terapi (definert som å oppnå DAS28-CRP<3.2 etter 12-16 uker, i henhold til dansk nasjonal retningslinje [32]) kan predikeres fra en initial høyere økning i objektivt målt PA, målt med akselerometer en uke etter første biologiske behandlingsstart sammenlignet med en uke før biologisk behandlingsstart.

Sekundære mål er å undersøke om tilstedeværelsen av samtidig FM (i henhold til 2016-kriteriene for FM), høyere nivåer av CRP (over medianen) og overdreven tretthet (BRAF ≥ 6) påvirker den mulige effekten av å være PA-responder umiddelbart etter oppstart. biologisk behandling (dvs. testing av samspillet mellom kontekstuell faktor og PA-gruppe). Sekundære hypoteser er at samtidig FM, lavere CRP og overdreven tretthet er assosiert med mangel på forbedring i objektive mål på PA.

Vi tar også sikte på å utforske sammenhengen mellom objektive mål på PA, mål på selvrapportert PA, funksjonsevne og tretthet på standardiserte sykdomsspesifikke spørreskjemaer. Til slutt ønsker vi å undersøke om det er noen forskjeller angående PA målt en uke etter oppstart av biologisk terapi sammenlignet med 3 måneders biologisk terapi.

Mål Vårt primære mål vil være å sammenligne effekten av en umiddelbar signifikant forbedring i den objektivt målte fysiske aktiviteten, i forhold til individer uten, på andelen pasienter som senere oppnår lav sykdomsaktivitet (DAS28-CRP < 3,2) etter minst 12 uker. hos RA-pasienter som starter sin første biologiske behandling.

Videre vil vi undersøke om tilstedeværelsen av:

• Samtidig FM (i henhold til 2016-kriterier) påvirker den kliniske responsen (dvs. interaksjon mellom FM-status og PA-respons)
• Høyere nivåer av CRP (over medianen) påvirker den kliniske responsen (dvs. interaksjonen mellom CRP-status og PA-respons)
• Overdreven tretthet (BRAF ≥ 6) påvirker den kliniske responsen (dvs. interaksjonen mellom tretthetsstatus og PA-respons)

Andre mål inkluderer:

• Sammenligninger mellom objektivt målt PA og selvrapportert PA (gjennom et validert standardisert spørreskjema) om evnen til å forutsi behandlingsrespons etter minst 12 uker
• Å sammenligne effekten av en umiddelbar signifikant forbedring i den objektivt målte fysiske aktiviteten, i forhold til individer uten, på andelen pasienter som senere oppnår ACR 20 %, 50 % og 70 % respons
• Å sammenligne effekten av en umiddelbar signifikant forbedring i den objektivt målte fysiske aktiviteten, i forhold til individer uten, på andelen pasienter som senere oppnår forbedring relatert til pasientrelaterte utfallsmålinger inkludert HAQ-DI, VAS-score for smerte og tretthet.

Studiedesign Studien er designet som en prospektiv kohortstudie som følger RA-pasienter fra en uke før initiering av deres biologiske middel (baseline; t = 0 uker) til den første utfallsvurderingen etter minst 12 uker fra baseline.

Innstilling og kilde til data RA-pasienter behandlet i Esbjerg og OUH revmatiske poliklinikker som oppfyller nasjonalt godkjente kriterier for igangsetting av biologisk behandling og hvor slike behandlingsbeslutninger er tatt (av pasienter som behandler revmatologer), inviteres fortløpende til å delta i studien. Hvis aksept oppnås og inklusjons- og eksklusjonskriteriene er oppfylt, vil informert samtykke innhentes, og pasienter vil bli registrert i studien. Pasienter er planlagt å bli evaluert med hensyn til fysisk aktivitet i løpet av en uke før oppstart av biologisk terapi og i løpet av den påfølgende uken etter oppstart av biologisk terapi. Etter 12-16 uker blir studiedeltakerne igjen evaluert med hensyn til fysisk aktivitet og sykdomsaktivitet.

Deltakere Kvalifikasjonskriterier: Pasienter med RA (> 18 år) som skal behandles med biologisk middel og som kan lese og forstå dansk. Eksklusjonskriterier: pasienter som er fysisk svekket (pasienter avhengig av hjelpemidler for å gå), graviditet, pasienter som har fått kortikosteroider to uker før og under bevegelsesmålingsperioden, og pasienter som på grunn av analfabetisme eller kognitiv svikt ikke er i stand til for å fylle ut spørreskjemaet.

Variabler og utfall(er) Kliniske data inkluderer personopplysninger, vurdering for samtidig FM gjennom FM-skåren i henhold til 2016-kriteriene for FM [21], PA-målinger ved akselerometri, selvrapportert evaluering av PA og sykdomsaktivitetsscore inkludert pasientrapportert utfallsmål (PROMs), fatigue-evaluering (av Bristol Rheumatoid arthritis fatigue multidimensional questionnaire [BRAF-MDQ] [34]), kliniske vurderinger og laboratoriedata. PA måles ved akselerometri, hvor pasienters faktiske fysiske aktivitet kvantifiseres. Tiden deltakeren ligger, sitter, står, går, løper, sykler og svømmer, registreres for hver aktivitet av sensoren i løpet av måleperioden. Prosentandelen av tiden et emne viser MVPA; det er prosentandelen av tiden en pasient er i bevegelse [dvs. gå, løpe, sykle eller svømme]) kan derved utledes. MVPA måles før, en uke etter og til slutt 3 måneder etter oppstart av biologisk behandling. Vi vil definere MVPA-forholdet MVPA ETTER / MVPA FØR, der "etter" reflekterer tid brukt i MVPA én uke etter oppstart av biologisk behandling og "før" refererer til tidsbruk i MVPA én uke før biologisk behandlingsstart. Vi definerer et MVPA-forhold > den øvre tertilen til kohorten som å representere et høyt MVPA-forhold.

Prediktorer For den primære prognostiske modellen vil den primære eksponeringsvariabelen være MVPA-forholdet målt som MVPA ETTER / MVPA FØR som reflekterer tiden brukt i MVPA 1 uke etter og før oppstart av biologisk behandling. Pasienter vil bli dikotomisert i to grupper basert på den øvre tertilverdien av MVPA-forholdet. Studiedeltakere med forbedring tilsvarende den øvre tertilen av MVPA-ratio vil bli betraktet som "PA-forbedrer", mens andre pasienter vil bli ansett som "PA-feil".

Datakilder og målinger En sensor kalt "SENS motion" vil festes til pasientens venstre lår for å evaluere bevegelse. SENS-bevegelsen er en liten enhet som måler pasienters faktiske fysiske aktivitet. Tiden motivet ligger, sitter, står, går, løper, sykler og svømmer, registreres for hver aktivitet av sensoren i løpet av måleperioden. På denne måten får man en oversikt over pasienters faktiske fysiske aktivitet [35, 36].

Alle påmeldte pasienter planlegges å bli evaluert med hensyn til bevegelse i tre perioder på en uke hver. "SENS motion"-enheten vil bli festet til pasientene en uke før biologisk behandlingsstart som definerer periode nummer én. Periode nummer to er definert av tidspunktet for oppstart av biologisk behandling og i løpet av den påfølgende uken. SENS-bevegelsesenheten vil da bli løsnet. Ved 3 måneders oppfølging festes en annen SENS bevegelsesenhet til pasientens venstre lår, og genererer data om faktisk bevegelse som tidligere forklart. Endelig datainnsamling fullføres 1 uke etter det planlagte besøket til revmatisk poliklinikk og løsgjøring av SENS-bevegelsesapparatet er utført.

Alle studieobjekter vil, før feste av Sens motion device, fylle ut det internasjonale spørreskjemaet for fysisk aktivitet (IPAQ), som er et standardisert og validert verktøy som måler PA [37]. Pasienter vil fylle ut spørreskjemaet før oppstart av biologisk behandling, når løsgjøring av Sens-motion-apparatet utføres første gang (etter en ukes biologisk behandling) og ved 3 måneders oppfølging. Videre vil alle pasienter ved innrullering og ved 3 måneders oppfølging bli evaluert for samtidig fibromyalgi i henhold til 2016-kriterier. Før og 12 uker etter oppstart av biologisk behandling fyller pasientene ut standard spørreskjemaer som brukes for å evaluere behandlingsrespons hos RA-pasienter og DAS28-CRP-beregninger vil bli utført. Spørreskjemaene inkluderer HAQ-DI- og VAS-skårene angående smerte, tretthet og generell velvære. Videre, for å evaluere nivået av tretthet mer grundig, vil pasienter fylle ut BRAF-MDQ samtidig [34]. Til slutt vil alle pasienter ved inkludering bli evaluert angående potensielle konfoundere som skissert tidligere.

Basert på prosentandelen av tiden en pasient viser MVPA; det er prosentandelen av tiden en pasient er i bevegelse (dvs. går, løper, sykler eller svømmer) i løpet av én uke før oppstart av biologisk behandling og i løpet av den påfølgende uken etter oppstart av biologisk behandling (dvs. MVPAAFTER / MVPA FØR) vil pasienter være dikotomisert i grupper basert som tidligere forklart.

Kraft og prøvestørrelse

Basert på tidligere studier [14, 16] forventer vi at pasienter som når lav sykdomsaktivitet vil vise økt tid med MVPA, men det er ukjent om dette vil skje innen en uke etter behandlingsstart. Som tidligere forklart, har ingen lignende studier noen gang blitt utført, hvorfor ingen formalisert kraft- og prøvestørrelsesberegning ble utført. Imidlertid, hvis vi antar at i gjennomsnitt to tredjedeler av RA-pasienter reagerer på biologiske legemidler (uavhengig av prognostisk fenotype), har vi ptotal = 2/3 ptotal = (w1 × p1 + w2 × p2) / (w1 + w2)

Forutsetter nesten alle pasientene (si p1=90%) med umiddelbar respons på PA etter 1 uke (33% av totalutvalget), vil ha oppnådd lav sykdomsaktivitet etter 12-16 uker, som tilsvarer p2=55% vil oppnå lav sykdomsaktivitet i den andre gruppen (67 % av utvalget). Fra dette har vi estimert at vi ville ha en rimelig statistisk kraft (>80 %) til å oppdage en forskjell mellom gruppene hvis vi registrerer 60 pasienter totalt (dvs. tilsvarende a n1=20 vs. n2=40). På grunn av risikoen for manglende data fra applikasjonen av en ny enhet, bestemte vi oss for å ta med 100 pasienter totalt.