Utilidade preditiva de uma melhoria de curto prazo na atividade física medida objetivamente na artrite reumatóide (PUSIPA) (PUSIPA)

INTRODUÇÃO Dor crônica, fadiga e diminuição da capacidade funcional são desafios para pacientes que sofrem de Artrite Reumatóide (AR). Aproximadamente metade desta população de pacientes relata dor significativa, fadiga extensa e limitação nas atividades da vida diária, incluindo capacidade de trabalho, apesar do tratamento antiinflamatório abrangente [1, 2]. Pacientes com AR têm um risco aumentado de doença cardiovascular semelhante aos pacientes com diabetes, e a AR está associada ao excesso de mortalidade [3, 4]. A atividade física (AF) reduz o risco cardiovascular através de várias vias, incluindo o aumento da atividade da sintase do óxido nítrico endotelial, aumento do fluxo sanguíneo e melhorias nos mecanismos antioxidantes [5]. O quarto principal fator de risco para morte em todo o mundo é a inatividade física, responsável por aproximadamente 6% das mortes [6].

A AF tem sido amplamente estudada na AR, onde foram aplicados questionários de autorrelato e avaliação baseada no desempenho, como a acelerometria [7-18]. A confiabilidade da acelerometria está bem estabelecida [19, 20]; no entanto, o relato de PA pelo paciente está sujeito a viés de memória e estimativa tendenciosa. Estudos demonstraram apenas uma associação modesta entre medidas de AF auto-relatadas e baseadas no desempenho [9, 16].

Vários estudos de acelerometria em pacientes com AR foram realizados com resultados parcialmente conflitantes. A maioria dos estudos comprovou que os pacientes com AR são menos ativos fisicamente do que os controles saudáveis, e apenas uma minoria dos pacientes com AR parece cumprir as recomendações da Organização Mundial da Saúde (OMS) em relação ao nível de atividade física diária [7, 10, 13-16, 18 ]. No entanto, uma minoria de estudos não encontra diferenças entre pacientes com AR e controles saudáveis ​​[12, 17]. Vários estudos examinaram diferenças na AF entre pacientes com AR em relação à atividade da doença. Todos eles descobriram que a AF está inversamente correlacionada à atividade da doença ou à pontuação no Índice de Incapacidade do Questionário de Avaliação de Saúde de Stanford (HAQ-DI) [7, 8, 11, 14, 16, 18]. No entanto, a maioria desses estudos não permite inferências sobre os rumos das relações observadas, dado o desenho do estudo aplicado. Apenas dois estudos (incluindo n = 18 e n = 30, no total 48 pacientes) foram prospectivos, deixando esta questão relativamente sem resposta [14, 16].

Pesquisa justificativa e baseada em evidências A fibromialgia (FM) concomitante é uma síndrome de dor crônica caracterizada por dor e sensibilidade generalizadas, muitas vezes acompanhadas por múltiplos sintomas de vários sistemas orgânicos. Estima-se que a FM esteja presente entre 15 e 20% dos pacientes com AR [21-23]. Quanto à AR, estudos de AF em pacientes com FM avaliados por acelerometria concluíram que os pacientes com FM são menos ativos fisicamente do que controles saudáveis ​​[24-28]. Tal como os doentes com AR, apenas uma minoria dos doentes com FM cumpre as recomendações da OMS relativamente à actividade física diária, e um estudo anterior demonstrou que os doentes com AR com FM concomitante apresentam pontuações de actividade da doença (DAS28-CRP) mais elevadas do que os únicos doentes com AR [29]. Até onde sabemos, nenhum estudo examinou o impacto da FM concomitante em pacientes com AR em relação à AF medida por acelerometria e à resposta ao tratamento modificador da doença.

Objetivos e hipóteses O objetivo principal deste estudo é investigar o valor prognóstico da mudança imediata na PA na resposta ao tratamento entre pacientes com AR iniciando seu primeiro tratamento biológico (de acordo com as diretrizes nacionais de tratamento dinamarquesas [32]). A hipótese principal é que a resposta do tratamento à terapia biológica (definida como atingir DAS28-CRP<3,2 após 12-16 semanas, de acordo com a diretriz nacional dinamarquesa [32]) pode ser previsto a partir de um aumento inicial maior na AF medida objetivamente, medida pelo acelerômetro uma semana após o início do primeiro tratamento biológico, em comparação com uma semana antes do início do tratamento biológico.

Os objetivos secundários são investigar se a presença de FM concomitante (de acordo com os critérios de FM de 2016), níveis mais elevados de PCR (acima da mediana) e fadiga excessiva (BRAF ≥ 6) afetam o possível efeito de ser respondedor de AF imediatamente após o início tratamento biológico (isto é, testar a interação entre o fator contextual e o grupo PA). As hipóteses secundárias são que FM concomitante, PCR mais baixa e fadiga excessiva estão associadas à falta de melhora nas medidas objetivas de AF.

Também pretendemos explorar a associação entre medidas objetivas de AF, medidas de AF autorreferida, capacidade funcional e fadiga em questionários padronizados específicos para doenças. Finalmente, queremos examinar se existem diferenças em relação à AF medida uma semana após o início da terapia biológica em comparação com 3 meses de terapia biológica.

Objetivos Nosso objetivo principal será comparar o efeito de uma melhora significativa imediata na atividade física medida objetivamente, em relação a indivíduos sem, na proporção de pacientes que subsequentemente atingem baixa atividade da doença (DAS28-CRP <3,2) após pelo menos 12 semanas. em pacientes com AR iniciando seu primeiro tratamento biológico.

Além disso, exploraremos se a presença de:

• A FM concomitante (de acordo com os critérios de 2016) afeta a resposta clínica (ou seja, a interação entre o status da FM e a resposta da PA)
• Níveis mais elevados de PCR (acima da mediana) afetam a resposta clínica (ou seja, a interação entre o status de PCR e a resposta de PA)
• A fadiga excessiva (BRAF ≥ 6) afeta a resposta clínica (ou seja, a interação entre o estado de fadiga e a resposta de AF)

Outros objetivos incluem:

• Comparações entre AF medida objetivamente e AF autorreferida (através de um questionário padronizado validado) sobre a capacidade de prever a resposta ao tratamento após pelo menos 12 semanas
• Comparar o efeito de uma melhoria significativa imediata na atividade física medida objetivamente, em relação a indivíduos sem, na proporção de pacientes que subsequentemente alcançam resposta ACR de 20%, 50% e 70%
• Para comparar o efeito de uma melhoria significativa imediata na atividade física medida objetivamente, em relação a indivíduos sem, na proporção de pacientes que subsequentemente alcançam melhoria relacionada às medições de resultados relacionadas ao paciente, incluindo HAQ-DI, pontuações VAS de dor e fadiga.

Desenho do estudo O estudo foi concebido como um estudo de coorte prospectivo que acompanha pacientes com AR desde uma semana antes do início de seu agente biológico (linha de base; t = 0 semanas) até a primeira avaliação do resultado após pelo menos 12 semanas da linha de base.

Cenário e fonte de dados Pacientes com AR tratados em ambulatórios reumáticos de Esbjerg e OUH que atendem aos critérios aprovados nacionalmente para iniciar o tratamento biológico e onde tais decisões de tratamento foram tomadas (por pacientes que tratam de reumatologistas) são consecutivamente convidados a participar do estudo. Se a aceitação for alcançada e os critérios de inclusão e exclusão forem satisfeitos, o consentimento informado será obtido e os pacientes serão inscritos no estudo. Os pacientes estão planejados para serem avaliados quanto à atividade física durante uma semana antes do início da terapia biológica e durante a semana seguinte após o início da terapia biológica. Após 12-16 semanas, os participantes do estudo são avaliados novamente em relação à atividade física e atividade da doença.

Critérios de elegibilidade dos participantes: Pacientes com AR (> 18 anos de idade) que serão tratados com um agente biológico e que saibam ler e compreender dinamarquês. Critérios de exclusão: pacientes com deficiência física (pacientes dependentes de dispositivos de auxílio para caminhar), gestantes, pacientes que receberam corticosteróides duas semanas antes e durante o período da medição do movimento e pacientes que, por analfabetismo ou comprometimento cognitivo, são incapazes para preencher o questionário.

Variáveis ​​​​e resultado (s) Os dados clínicos incluem dados pessoais, avaliação de FM concomitante por meio da pontuação de FM de acordo com os critérios de FM de 2016 [21], medições de AF por acelerometria, avaliação auto-relatada de AF e escores de atividade da doença, incluindo relatos do paciente medidas de resultados (PROMs), avaliação de fadiga (pelo questionário multidimensional de fadiga da artrite reumatóide de Bristol [BRAF-MDQ] [34]), avaliações clínicas e dados laboratoriais. A AF é medida por acelerometria, onde a atividade física real dos pacientes é quantificada. O tempo que o participante fica deitado, sentado, em pé, andando, correndo, andando de bicicleta e nadando é registrado para cada atividade pelo sensor durante o período de medição. A porcentagem de tempo que um sujeito exibe AFMV; essa é a porcentagem de tempo que um paciente está em movimento [isto é, caminhando, correndo, andando de bicicleta ou nadando]) pode ser derivada. A AFMV é medida antes, uma semana depois e finalmente 3 meses após o início da terapia biológica. Definiremos a proporção de AFMV AFMV DEPOIS / AFMV ANTES, onde "depois" reflete o tempo gasto em AFMV uma semana após o início do tratamento biológico e "antes" refere-se ao tempo gasto em AFMV uma semana antes do início do tratamento biológico. Definimos uma proporção de AFMV > o tercil superior da coorte como representando uma alta proporção de AFMV.

Preditores Para o modelo prognóstico primário, a variável de exposição primária será a proporção de AFMV medida como AFMV DEPOIS / AFMV ANTES, refletindo o tempo gasto em AFMV 1 semana após e antes do início do tratamento biológico. Os pacientes serão dicotomizados em dois grupos com base no valor do tercil superior da relação AFMV. Os participantes do estudo com melhora correspondente ao tercil superior da proporção de AFMV serão considerados "Melhoradores de PA", enquanto outros pacientes serão considerados "Falhas de PA".

Fontes de dados e medições Um sensor denominado "SENS motion" será acoplado à coxa esquerda do paciente para avaliar o movimento. O movimento SENS é um pequeno dispositivo que mede a atividade física real dos pacientes. O tempo que o sujeito fica deitado, sentado, em pé, andando, correndo, andando de bicicleta e nadando é registrado para cada atividade pelo sensor durante o período de medição. Dessa maneira, é obtida uma visão geral da atividade física real dos pacientes [35, 36].

Todos os pacientes inscritos serão avaliados quanto ao movimento durante três períodos com duração de uma semana cada. O dispositivo "SENS motion" será conectado aos pacientes uma semana antes do início do tratamento biológico, definindo o período número um. O período número dois é definido pelo momento do início do tratamento biológico e durante a semana seguinte. O dispositivo de movimento SENS será então desconectado. Aos 3 meses de acompanhamento, outro dispositivo de movimento SENS é conectado à coxa esquerda do paciente, gerando dados sobre o movimento real, conforme explicado anteriormente. A coleta final de dados é concluída 1 semana após a visita agendada ao ambulatório de reumática e é realizado o descolamento do dispositivo de movimento SENS.

Todos os sujeitos do estudo irão, antes da fixação do dispositivo de movimento Sens, preencher o questionário internacional de atividade física (IPAQ), que é uma ferramenta padronizada e validada para medir a AF [37]. Os pacientes preencherão o questionário antes de iniciar a terapia biológica, quando o descolamento do dispositivo Sens-motion for realizado pela primeira vez (após uma semana de tratamento biológico) e aos 3 meses de acompanhamento. Além disso, todos os pacientes serão avaliados no momento da inscrição e no acompanhamento de 3 meses para fibromialgia concomitante de acordo com os critérios de 2016. Antes e 12 semanas após o início da terapia biológica, os pacientes preenchem os questionários padrão usados ​​para avaliar a resposta ao tratamento em pacientes com AR e serão realizados cálculos de DAS28-CRP. Os questionários incluem as pontuações do HAQ-DI e VAS em relação à dor, fadiga e bem-estar geral. Além disso, para avaliar o nível de fadiga de forma mais completa, os pacientes preencherão o BRAF-MDQ simultaneamente [34]. Finalmente, todos os pacientes serão avaliados na inclusão em relação aos possíveis fatores de confusão, conforme descrito anteriormente.

Com base na porcentagem de tempo que um paciente apresenta AFMV; essa é a porcentagem de tempo que um paciente está em movimento (ou seja, caminhando, correndo, andando de bicicleta ou nadando) durante uma semana antes de iniciar a terapia biológica e durante a semana seguinte após o início da terapia biológica (ou seja, AFMV APÓS / AFMV ANTES). ser dicotomizado em grupos com base conforme explicado anteriormente.

Considerações sobre poder e tamanho de amostra

Com base em estudos anteriores [14, 16], esperamos que os pacientes que atingem baixa atividade da doença apresentem aumento do tempo de AFMV, no entanto, não se sabe se isso ocorrerá dentro de uma semana após o início do tratamento. Conforme explicado anteriormente, nenhum estudo semelhante foi realizado, razão pela qual nenhum cálculo formalizado de poder e tamanho de amostra foi realizado. No entanto, se assumirmos que, em média, dois terços dos pacientes com AR respondem aos produtos biológicos (independentemente do fenótipo prognóstico), temos ptotal = 2/3 ptotal = (w1 × p1 + w2 × p2) / (w1 + w2)

Antecipando que quase todos os pacientes (digamos p1=90%) com uma resposta imediata à AF após 1 semana (33% da amostra total), terão alcançado baixa atividade da doença após 12-16 semanas, o que corresponde a p2=55% irá alcançar baixa atividade da doença no outro grupo (67% da amostra). A partir disso, estimamos que teríamos um poder estatístico razoável (>80%) para detectar uma diferença entre os grupos se inscrevermos 60 pacientes no total (ou seja, correspondendo a n1=20 vs. n2=40). Devido ao risco de falta de dados na aplicação de um novo dispositivo, decidimos tentar incluir 100 pacientes no total.