Prädiktiver Nutzen einer kurzfristigen Verbesserung der objektiv gemessenen körperlichen Aktivität bei rheumatoider Arthritis (PUSIPA) (PUSIPA)

EINLEITUNG Chronische Schmerzen, Müdigkeit und verminderte Funktionsfähigkeit stellen für Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) eine Herausforderung dar. Ungefähr die Hälfte dieser Patientenpopulation berichtet über erhebliche Schmerzen, starke Müdigkeit und Einschränkungen bei Aktivitäten des täglichen Lebens, einschließlich der Arbeitsfähigkeit trotz umfassender entzündungshemmender Behandlung [1, 2]. RA-Patienten haben ähnlich wie Diabetes-Patienten ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, und RA ist mit einer erhöhten Mortalität verbunden [3, 4]. Körperliche Aktivität (PA) reduziert das kardiovaskuläre Risiko auf verschiedene Weise, einschließlich der erhöhten Aktivität der endothelialen Stickoxidsynthase, einer erhöhten Durchblutung und Verbesserungen der antioxidativen Mechanismen [5]. Der viertgrößte Risikofaktor für den Tod weltweit ist körperliche Inaktivität, die für etwa 6 % der Todesfälle verantwortlich ist [6].

PA wurde umfassend bei RA untersucht, wobei sowohl Selbstauskunftsfragebögen als auch leistungsbasierte Beurteilungen wie Akzelerometrie zum Einsatz kamen [7–18]. Die Zuverlässigkeit der Beschleunigungsmessung ist gut belegt [19, 20]; Allerdings unterliegt die Patientenmeldung von PA einer Erinnerungsverzerrung und einer voreingenommenen Schätzung. Studien haben nur einen bescheidenen Zusammenhang zwischen selbstberichteten und leistungsbasierten PA-Messungen gezeigt [9, 16].

Es wurden mehrere Akzelerometriestudien an RA-Patienten mit teilweise widersprüchlichen Ergebnissen durchgeführt. Die meisten Studien haben gezeigt, dass RA-Patienten weniger körperlich aktiv sind als gesunde Kontrollpersonen, und nur eine Minderheit der RA-Patienten scheint die Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) hinsichtlich des Ausmaßes der täglichen körperlichen Aktivität zu erfüllen [7, 10, 13–16, 18 ]. Eine Minderheit der Studien findet jedoch keine Unterschiede zwischen RA-Patienten und gesunden Kontrollpersonen [12, 17]. Mehrere Studien haben Unterschiede in der PA bei RA-Patienten hinsichtlich der Krankheitsaktivität untersucht. Sie alle fanden heraus, dass PA umgekehrt mit der Krankheitsaktivität oder dem Score auf dem Stanford Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) korreliert [7, 8, 11, 14, 16, 18]. Allerdings erlauben die meisten dieser Studien angesichts des angewandten Studiendesigns keine Rückschlüsse auf die Richtung der beobachteten Zusammenhänge. Nur zwei Studien (darunter n=18 und n=30, insgesamt 48 Patienten) waren prospektiv, sodass diese Frage relativ unbeantwortet blieb [14, 16].

Begründung und evidenzbasierte Forschung Begleitende Fibromyalgie (FM) ist ein chronisches Schmerzsyndrom, das durch ausgedehnte Schmerzen und Empfindlichkeit gekennzeichnet ist und oft von mehreren Symptomen verschiedener Organsysteme begleitet wird. Man schätzt, dass FM bei 15 bis 20 % der RA-Patienten auftritt [21-23]. Bezüglich RA kamen PA-Studien an FM-Patienten, die mittels Akzelerometrie beurteilt wurden, zu dem Schluss, dass FM-Patienten weniger körperlich aktiv sind als gesunde Kontrollpersonen [24-28]. Wie RA-Patienten erfüllt nur eine Minderheit der FM-Patienten die WHO-Empfehlungen zur täglichen körperlichen Aktivität, und eine frühere Studie hat gezeigt, dass RA-Patienten mit gleichzeitiger FM höhere Krankheitsaktivitätswerte (DAS28-CRP) aufweisen als alleinige RA-Patienten [29]. Unseres Wissens hat keine Studie die Auswirkungen der gleichzeitigen FM bei RA-Patienten auf die durch Akzelerometrie gemessene PA und das Ansprechen auf eine krankheitsmodifizierende Behandlung untersucht.

Ziele und Hypothesen Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, den prognostischen Wert einer unmittelbaren Veränderung der PA auf das Ansprechen auf die Behandlung bei RA-Patienten zu untersuchen, die ihre erste biologische Behandlung beginnen (gemäß den dänischen nationalen Behandlungsrichtlinien [32]). Die Haupthypothese ist, dass das Ansprechen der Behandlung auf die biologische Therapie (definiert als Erreichen von DAS28-CRP<3,2) nach 12–16 Wochen, gemäß dänischer nationaler Richtlinie [32]) kann aus einem anfänglichen höheren Anstieg der objektiv gemessenen PA vorhergesagt werden, gemessen mit einem Beschleunigungsmesser eine Woche nach Beginn der ersten biologischen Behandlung im Vergleich zu einer Woche vor Beginn der biologischen Behandlung.

Sekundäre Ziele bestehen darin, zu untersuchen, ob das gleichzeitige Vorhandensein von FM (gemäß den FM-Kriterien von 2016), höhere CRP-Werte (über dem Medianwert) und übermäßige Müdigkeit (BRAF ≥ 6) die mögliche Wirkung eines PA-Responders unmittelbar nach Beginn beeinflussen biologische Behandlung (d. h. Testen der Interaktion zwischen Kontextfaktor und PA-Gruppe). Sekundäre Hypothesen besagen, dass gleichzeitiges FM, niedrigeres CRP und übermäßige Müdigkeit mit einer mangelnden Verbesserung der objektiven PA-Messwerte verbunden sind.

Unser Ziel ist es auch, den Zusammenhang zwischen objektiven PA-Messungen, Messungen der selbstberichteten PA, Funktionsfähigkeit und Müdigkeit anhand standardisierter krankheitsspezifischer Fragebögen zu untersuchen. Abschließend wollen wir untersuchen, ob es Unterschiede hinsichtlich der PA gibt, die eine Woche nach Beginn der biologischen Therapie gemessen wird, im Vergleich zu drei Monaten nach Beginn der biologischen Therapie.

Ziele Unser Hauptziel besteht darin, die Wirkung einer sofortigen signifikanten Verbesserung der objektiv gemessenen körperlichen Aktivität im Vergleich zu Personen ohne körperliche Aktivität auf den Anteil der Patienten zu vergleichen, die anschließend nach mindestens 12 Wochen eine niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP < 3,2) erreichen bei RA-Patienten, die ihre erste biologische Behandlung beginnen.

Darüber hinaus werden wir untersuchen, ob das Vorhandensein von:

• Begleitendes FM (gemäß den Kriterien von 2016) beeinflusst das klinische Ansprechen (d. h. die Wechselwirkung zwischen FM-Status und PA-Reaktion).
• Höhere CRP-Werte (über dem Median) beeinflussen das klinische Ansprechen (d. h. die Wechselwirkung zwischen CRP-Status und PA-Reaktion).
• Übermäßige Müdigkeit (BRAF ≥ 6) beeinflusst die klinische Reaktion (d. h. die Wechselwirkung zwischen Müdigkeitsstatus und PA-Reaktion).

Weitere Ziele sind:

• Vergleiche zwischen objektiv gemessener PA und selbst gemeldeter PA (durch einen validierten standardisierten Fragebogen) hinsichtlich der Fähigkeit, das Ansprechen auf die Behandlung nach mindestens 12 Wochen vorherzusagen
• Vergleich der Auswirkung einer unmittelbaren signifikanten Verbesserung der objektiv gemessenen körperlichen Aktivität im Vergleich zu Personen ohne diese auf den Anteil der Patienten, die anschließend eine ACR-Reaktion von 20 %, 50 % und 70 % erreichen
• Vergleich der Auswirkung einer unmittelbaren signifikanten Verbesserung der objektiv gemessenen körperlichen Aktivität im Vergleich zu Personen ohne diese auf den Anteil der Patienten, die anschließend eine Verbesserung im Zusammenhang mit patientenbezogenen Ergebnismessungen einschließlich HAQ-DI und VAS-Scores für Schmerzen und Müdigkeit erzielen.

Studiendesign Die Studie ist als prospektive Kohortenstudie konzipiert, die RA-Patienten von einer Woche vor Beginn ihres biologischen Wirkstoffs (Ausgangswert; t = 0 Wochen) bis zur ersten Ergebnisbewertung nach mindestens 12 Wochen ab Ausgangswert begleitet.

Rahmen und Datenquelle RA-Patienten, die in rheumatischen Ambulanzen in Esbjerg und OUH behandelt werden, die landesweit anerkannten Kriterien für den Beginn einer biologischen Behandlung erfüllen und bei denen solche Behandlungsentscheidungen getroffen wurden (von Patienten, die Rheumatologen behandeln), werden nacheinander zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Wenn die Akzeptanz erreicht ist und die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllt sind, wird eine Einverständniserklärung eingeholt und die Patienten werden in die Studie aufgenommen. Es ist geplant, die körperliche Aktivität der Patienten eine Woche vor Beginn der biologischen Therapie und in der folgenden Woche nach Beginn der biologischen Therapie zu untersuchen. Nach 12–16 Wochen werden die Studienteilnehmer erneut hinsichtlich körperlicher Aktivität und Krankheitsaktivität bewertet.

Teilnahmekriterien: Patienten mit RA (> 18 Jahre), die mit einem biologischen Wirkstoff behandelt werden sollen und Dänisch lesen und verstehen können. Ausschlusskriterien: Patienten mit körperlicher Beeinträchtigung (Patienten, die auf Gehhilfen angewiesen sind), Schwangerschaft, Patienten, die zwei Wochen vor und während des Zeitraums der Bewegungsmessung Kortikosteroide erhalten haben, und Patienten, die aufgrund von Analphabetismus oder kognitiver Beeinträchtigung dazu nicht in der Lage sind um den Fragebogen auszufüllen.

Variablen und Ergebnisse Zu den klinischen Daten gehören personenbezogene Daten, die Beurteilung von begleitendem FM anhand des FM-Scores gemäß FM-Kriterien von 2016 [21], PA-Messungen durch Akzelerometrie, selbstberichtete Bewertung von PA und Krankheitsaktivitätsscores, einschließlich patientenberichteter Werte Ergebnismaße (PROMs), Ermüdungsbewertung (durch mehrdimensionalen Fragebogen zur Müdigkeit bei rheumatoider Arthritis von Bristol [BRAF-MDQ] [34]), klinische Bewertungen und Labordaten. PA wird durch Akzelerometrie gemessen, wobei die tatsächliche körperliche Aktivität des Patienten quantifiziert wird. Die Zeit, die der Teilnehmer liegt, sitzt, steht, geht, läuft, Rad fährt und schwimmt, wird für jede Aktivität vom Sensor während des Messzeitraums aufgezeichnet. Der Prozentsatz der Zeit, in der ein Proband MVPA aufweist; Daraus lässt sich der Prozentsatz der Zeit ableiten, in der sich ein Patient bewegt (d. h. Gehen, Laufen, Radfahren oder Schwimmen). MVPA wird vor, eine Woche nach und schließlich 3 Monate nach Beginn der biologischen Therapie gemessen. Wir werden das MVPA-Verhältnis MVPA NACH/MVPA VORHER definieren, wobei „nachher“ die Zeit widerspiegelt, die eine Woche nach Beginn der biologischen Behandlung in MVPA verbracht wurde, und „vorher“ sich auf die Zeit bezieht, die eine Woche vor Beginn der biologischen Behandlung in MVPA verbracht wurde. Wir definieren ein MVPA-Verhältnis > dem oberen Tertil der Kohorte als Zeichen für ein hohes MVPA-Verhältnis.

Prädiktoren Für das primäre Prognosemodell ist die primäre Expositionsvariable das MVPA-Verhältnis, gemessen als MVPA NACH / MVPA VOR, was die in MVPA verbrachte Zeit 1 Woche nach und vor Beginn der biologischen Behandlung widerspiegelt. Die Patienten werden basierend auf dem oberen Tertilwert des MVPA-Verhältnisses in zwei Gruppen dichotomisiert. Studienteilnehmer mit einer Verbesserung, die dem oberen Tertil des MVPA-Verhältnisses entspricht, werden als „PA-Verbesserer“ betrachtet, während andere Patienten als „PA-Versagen“ betrachtet werden.

Datenquellen und Messungen Ein Sensor namens „SENS Motion“ wird am linken Oberschenkel des Patienten angebracht, um die Bewegung auszuwerten. Der SENS Motion ist ein kleines Gerät, das die tatsächliche körperliche Aktivität des Patienten misst. Die Zeit, die die Testperson liegt, sitzt, steht, geht, läuft, Rad fährt und schwimmt, wird für jede Aktivität vom Sensor während des Messzeitraums aufgezeichnet. Auf diese Weise entsteht ein Überblick über die tatsächliche körperliche Aktivität der Patienten [35, 36].

Alle eingeschlossenen Patienten sollen in drei Zeiträumen von jeweils einer Woche auf Bewegung untersucht werden. Das „SENS Motion“-Gerät wird eine Woche vor Beginn der biologischen Behandlung an den Patienten angebracht und definiert den ersten Zeitraum. Zeitraum Nummer zwei wird durch den Zeitpunkt des Beginns der biologischen Behandlung und während der darauffolgenden Woche definiert. Anschließend wird das SENS-Bewegungsgerät abgenommen. Bei der Nachuntersuchung nach 3 Monaten wird ein weiteres SENS-Bewegungsgerät am linken Oberschenkel des Patienten befestigt und generiert Daten über die tatsächliche Bewegung, wie bereits erläutert. Die endgültige Datenerfassung ist eine Woche nach dem geplanten Besuch in der Rheuma-Ambulanz abgeschlossen und die Ablösung des SENS-Bewegungsgeräts wird durchgeführt.

Alle Studienteilnehmer füllen vor dem Anbringen des Sens-Bewegungsgeräts den internationalen Fragebogen zur körperlichen Aktivität (IPAQ) aus, bei dem es sich um ein standardisiertes und validiertes Instrument zur Messung der PA handelt [37]. Die Patienten füllen den Fragebogen vor Beginn der biologischen Therapie aus, wenn das Sens-Motion-Gerät zum ersten Mal abgenommen wird (nach einer Woche biologischer Behandlung) und nach drei Monaten Nachuntersuchung. Darüber hinaus werden alle Patienten bei der Aufnahme und bei der Nachuntersuchung nach 3 Monaten gemäß den Kriterien von 2016 auf begleitende Fibromyalgie untersucht. Vor und 12 Wochen nach Beginn der biologischen Therapie füllen die Patienten die Standardfragebögen aus, die zur Bewertung des Behandlungsansprechens bei RA-Patienten verwendet werden, und es werden DAS28-CRP-Berechnungen durchgeführt. Die Fragebögen umfassen die HAQ-DI- und VAS-Scores zu Schmerzen, Müdigkeit und allgemeinem Wohlbefinden. Darüber hinaus füllen die Patienten gleichzeitig den BRAF-MDQ aus, um den Grad der Ermüdung genauer beurteilen zu können [34]. Schließlich werden alle Patienten bei der Aufnahme auf potenzielle Störfaktoren untersucht, wie zuvor beschrieben.

Basierend auf dem Prozentsatz der Zeit, in der ein Patient MVPA aufweist; Dabei handelt es sich um den Prozentsatz der Zeit, in der ein Patient in einer Woche vor Beginn der biologischen Therapie und in der folgenden Woche nach Beginn der biologischen Therapie (d. h. MVPAAFTER / MVPA VOR) in Bewegung ist (d. h. Gehen, Laufen, Radfahren oder Schwimmen). in Gruppen dichotomisiert werden, wie bereits erläutert.

Überlegungen zu Trennschärfe und Stichprobengröße

Basierend auf früheren Studien [14, 16] gehen wir davon aus, dass bei Patienten, die eine niedrige Krankheitsaktivität erreichen, eine längere MVPA-Zeit auftritt. Es ist jedoch nicht bekannt, ob dies innerhalb einer Woche nach Beginn der Behandlung der Fall sein wird. Wie bereits erläutert, wurden noch nie ähnliche Studien durchgeführt, weshalb keine formalisierte Berechnung der Trennschärfe und der Stichprobengröße durchgeführt wurde. Wenn wir jedoch davon ausgehen, dass durchschnittlich zwei Drittel der RA-Patienten auf Biologika ansprechen (unabhängig vom prognostischen Phänotyp), gilt ptotal = 2/3 ptotal = (w1 × p1 + w2 × p2) / (w1 + w2)

Geht man davon aus, dass fast alle Patienten (z. B. p1 = 90 %) nach einer Woche sofort auf PA ansprechen (33 % der Gesamtstichprobe), werden nach 12–16 Wochen eine geringe Krankheitsaktivität erreicht haben, was p2 = 55 % entspricht erreichen in der anderen Gruppe (67 % der Stichprobe) eine geringe Krankheitsaktivität. Auf dieser Grundlage haben wir geschätzt, dass wir über eine angemessene statistische Aussagekraft (>80 %) verfügen würden, um einen Unterschied zwischen den Gruppen festzustellen, wenn wir insgesamt 60 Patienten einschließen (d. h. entsprechend einem n1=20 vs. n2=40). Aufgrund des Risikos fehlender Daten bei der Anwendung eines neuen Geräts haben wir uns entschieden, die Einbeziehung von insgesamt 100 Patienten anzustreben.