Objektiivisesti mitatun fyysisen aktiivisuuden lyhyen aikavälin parantamisen ennakoiva hyöty nivelreumassa (PUSIPA) (PUSIPA)

JOHDANTO Krooninen kipu, väsymys ja toimintakyvyn heikkeneminen ovat haasteita nivelreumaa (RA) sairastaville potilaille. Noin puolet tästä potilaspopulaatiosta raportoi merkittävästä kivusta, laajasta väsymyksestä ja päivittäisen elämän rajoituksista, mukaan lukien työkykyyn kattavasta anti-inflammatorisesta hoidosta huolimatta [1, 2]. Nivelreumapotilailla on kohonnut sydän- ja verisuonisairauksien riski samaan tapaan kuin diabetespotilailla, ja nivelreuma liittyy liialliseen kuolleisuuteen [3, 4]. Fyysinen aktiivisuus (PA) vähentää kardiovaskulaarista riskiä useiden eri reittien kautta, mukaan lukien endoteelin typpioksidisyntaasin tehostunut aktiivisuus, lisääntynyt verenkierto ja parannukset antioksidanttimekanismeissa [5]. Neljäs johtava kuoleman riskitekijä maailmanlaajuisesti on fyysinen passiivisuus, joka on vastuussa noin 6 prosentista kuolemista [6].

PA:ta on tutkittu laajasti nivelreumassa, jossa on sovellettu sekä itseraportointikyselyitä että suoritusperusteista arviointia, kuten akselerometriaa [7-18]. Kiihtyvyysmittauksen luotettavuus on vakiintunut [19, 20]; Potilaiden PA:n raportointiin liittyy kuitenkin muistutusharha ja puolueellinen arvio. Tutkimukset ovat osoittaneet vain vaatimattoman yhteyden itseraportoitujen ja suorituskykyyn perustuvien PA-mittausten välillä [9, 16].

RA-potilailla on tehty useita kiihtyvyysmittaustutkimuksia osittain ristiriitaisin tuloksin. Useimmat tutkimukset ovat osoittaneet, että nivelreumapotilaat ovat vähemmän fyysisesti aktiivisia kuin terveet kontrollit, ja vain pieni osa nivelreumapotilaista näyttää täyttävän Maailman terveysjärjestön (WHO) suositukset päivittäisen fyysisen aktiivisuuden tasosta [7, 10, 13-16, 18 ]. Kuitenkin pieni osa tutkimuksista ei löydä eroja nivelreumapotilaiden ja terveiden kontrollien välillä [12, 17]. Useat tutkimukset ovat tutkineet PA:n eroja RA-potilaiden välillä taudin aktiivisuuden suhteen. He kaikki havaitsivat, että PA korreloi käänteisesti sairauden aktiivisuuteen tai pisteytykseen Stanford Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) -indeksissä [7, 8, 11, 14, 16, 18]. Suurin osa näistä tutkimuksista ei kuitenkaan salli johtopäätösten tekemistä havaittujen suhteiden suunnasta sovelletun tutkimussuunnitelman perusteella. Vain kaksi tutkimusta (mukaan lukien n=18 ja n=30, yhteensä 48 potilasta) oli prospektiivisia, joten tämä kysymys jäi suhteellisen vaille vastausta [14, 16].

Perusteet ja näyttöön perustuva tutkimus Samanaikainen fibromyalgia (FM) on krooninen kipuoireyhtymä, jolle on ominaista laajalle levinnyt kipu ja arkuus, johon usein liittyy useita eri elinjärjestelmistä peräisin olevia oireita. FM:n on arvioitu esiintyvän 15-20 %:lla nivelreumapotilaista [21-23]. Mitä tulee nivelreumaan, PA-tutkimukset FM-potilailla, jotka on arvioitu kiihtyvyysmittauksella, ovat tulleet siihen tulokseen, että FM-potilaat ovat vähemmän fyysisesti aktiivisia kuin terveet kontrollit [24-28]. Kuten nivelreumapotilaat, vain pieni osa FM-potilaista täyttää WHO:n päivittäistä fyysistä aktiivisuutta koskevat suositukset, ja aikaisempi tutkimus on osoittanut, että RA-potilailla, joilla on samanaikainen FM, on korkeampi sairausaktiivisuus (DAS28-CRP) kuin yksittäisillä nivelreumapotilailla [29]. Tietojemme mukaan missään tutkimuksessa ei ole tutkittu samanaikaisen FM:n vaikutusta nivelreumapotilailla kiihtyvyysmittarilla mitattuun PA:han ja vasteeseen sairautta modifioivaan hoitoon.

Tavoitteet ja hypoteesit Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on tutkia PA:n välittömän muutoksen ennustearvoa hoitovasteeseen nivelreumapotilailla, jotka aloittavat ensimmäisen biologisen hoitonsa (Tanskan kansallisten hoitosuositusten [32] mukaisesti). Päähypoteesi on, että hoitovaste biologiselle terapialle (määriteltynä saavuttaa DAS28-CRP <3,2 12–16 viikon kuluttua Tanskan kansallisen ohjeen [32]) perusteella voidaan ennustaa objektiivisesti mitatun PA:n alkuperäisen korkeamman nousun perusteella, joka mitataan kiihtyvyysmittarilla viikko ensimmäisen biologisen hoidon alkamisen jälkeen verrattuna viikkoa ennen biologisen hoidon alkamista.

Toissijaisena tavoitteena on tutkia, vaikuttavatko samanaikainen FM (vuoden 2016 FM-kriteerien mukaan), korkeammat CRP-arvot (mediaanin yläpuolella) ja liiallinen väsymys (BRAF ≥ 6) mahdolliseen vaikutukseen PA-vaste heti hoidon aloittamisen jälkeen. biologinen hoito (eli kontekstuaalisen tekijän ja PA-ryhmän välisen vuorovaikutuksen testaus). Toissijaiset hypoteesit ovat, että samanaikainen FM, matalampi CRP ja liiallinen väsymys liittyvät PA:n objektiivisten mittareiden parantumattomuuteen.

Pyrimme myös tutkimaan PA:n objektiivisten mittareiden, itse ilmoittaman PA:n, toimintakyvyn ja väsymyksen välistä yhteyttä standardoiduilla sairauskohtaisilla kyselylomakkeilla. Lopuksi haluamme tutkia, onko eroja viikon biologisen hoidon aloittamisen jälkeen mitatun PA:n suhteen verrattuna kolmen kuukauden biologiseen hoitoon.

Tavoitteet Ensisijainen tavoitteemme on verrata objektiivisesti mitatun fyysisen aktiivisuuden välittömän merkittävän parannuksen vaikutusta verrattuna henkilöihin, joilla ei ole, niiden potilaiden osuuteen, jotka saavuttavat myöhemmin alhaisen sairauden aktiivisuuden (DAS28-CRP < 3,2) vähintään 12 viikon kuluttua. nivelreumapotilailla, jotka aloittavat ensimmäisen biologisen hoitonsa.

Lisäksi tutkimme, onko olemassa:

• Samanaikainen FM (2016 kriteerien mukaan) vaikuttaa kliiniseen vasteeseen (eli FM-tilan ja PA-vasteen väliseen vuorovaikutukseen)
• Korkeammat CRP-tasot (mediaanin yläpuolella) vaikuttavat kliiniseen vasteeseen (eli CRP-tilan ja PA-vasteen väliseen vuorovaikutukseen)
• Liiallinen väsymys (BRAF ≥ 6) vaikuttaa kliiniseen vasteeseen (ts. väsymystilan ja PA-vasteen väliseen yhteisvaikutukseen)

Muita tavoitteita ovat:

• Vertailu objektiivisesti mitatun PA:n ja itse ilmoittaman PA:n välillä (validoidun standardoidun kyselylomakkeen kautta) kyvystä ennustaa hoitovastetta vähintään 12 viikon jälkeen
• Vertaillaan objektiivisesti mitatun fyysisen aktiivisuuden välittömän merkittävän parannuksen vaikutusta verrattuna henkilöihin, joilla ei ole, niiden potilaiden osuuteen, jotka saavuttavat myöhemmin ACR-vasteen 20 %, 50 % ja 70 %.
• Vertaillaan objektiivisesti mitatun fyysisen aktiivisuuden välittömän merkittävän parannuksen vaikutusta verrattuna henkilöihin, joilla ei ole, niiden potilaiden osuuteen, jotka myöhemmin saavuttavat paranemisen, joka liittyy potilaaseen liittyviin tulosmittauksiin, mukaan lukien HAQ-DI, kivun ja väsymyksen VAS-pisteet.

Tutkimuksen suunnittelu Tutkimus on suunniteltu prospektiiviseksi kohorttitutkimukseksi, jossa seurataan nivelreumapotilaita viikkoa ennen biologisen aineen käytön aloittamista (perustaso; t = 0 viikkoa) ensimmäiseen tulosarviointiin, joka on kulunut vähintään 12 viikkoa lähtötilanteesta.

Asetelma ja tietolähde Tutkimukseen kutsutaan peräkkäin Esbjergin ja OUH:n reumapoliklinikoilla hoidettuja nivelreumapotilaita, jotka täyttävät kansallisesti hyväksytyt kriteerit biologisen hoidon aloittamiselle ja joissa hoitopäätökset on tehty (reumatologeja hoitavat potilaat). Jos hyväksyntä saavutetaan ja sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit täyttyvät, hankitaan tietoinen suostumus ja potilaat otetaan mukaan tutkimukseen. Potilaiden fyysistä aktiivisuutta suunnitellaan arvioitavan viikon aikana ennen biologisen hoidon aloittamista ja seuraavan viikon aikana biologisen hoidon aloittamisen jälkeen. 12-16 viikon kuluttua tutkimukseen osallistujia arvioidaan uudelleen fyysisen aktiivisuuden ja sairauden aktiivisuuden suhteen.

Osallistujat Kelpoisuusehdot: nivelreumapotilaat (> 18-vuotiaat), joita hoidetaan biologisella aineella ja jotka osaavat lukea ja ymmärtää tanskaa. Poissulkemiskriteerit: fyysisesti vammaiset (kävelyapuvälineistä riippuvaiset potilaat), raskaus, potilaat, jotka ovat saaneet kortikosteroideja kaksi viikkoa ennen liikemittausta ja sen aikana sekä potilaat, jotka eivät lukutaidottomuuden tai kognitiivisen vajaatoiminnan vuoksi kykene täyttääksesi kyselylomakkeen.

Muuttujat ja tulos(t) Kliiniset tiedot sisältävät henkilötietoja, samanaikaisen FM:n arvioinnin FM-pisteiden 2016 FM-kriteerien [21] mukaan, PA-mittaukset kiihtyvyysmittauksella, itseraportoitu PA-arviointi ja sairauden aktiivisuuspisteet, mukaan lukien potilaiden ilmoittamat pisteet. tulosmittaukset (PROM), väsymysarviointi (Bristolin nivelreuman väsymystutkimuksen moniulotteinen kyselylomake [BRAF-MDQ] [34]), kliiniset arvioinnit ja laboratoriotiedot. PA mitataan kiihtyvyysmittauksella, jossa potilaan todellinen fyysinen aktiivisuus mitataan. Mittausjakson aikana osallistujan makuu-, istuma-, seisonta-, kävely-, juoksu-, pyöräily- ja uintiaika tallennetaan kunkin toiminnan osalta mittausjakson aikana. Prosenttiosuus ajasta, jolloin aihe näyttää MVPA:ta; Tämä on prosenttiosuus ajasta, jonka potilas on liikkeessä [eli kävelee, juoksee, pyöräilee tai uida]), voidaan siten johtaa. MVPA mitataan ennen biologisen hoidon aloittamista, viikko sen jälkeen ja lopuksi 3 kuukautta sen jälkeen. Määrittelemme MVPA-suhteen MVPA AFTER / MVPA BEFORE, jossa "jälkeen" heijastaa MVPA:ssa vietettyä aikaa yksi viikko biologisen hoidon aloittamisen jälkeen ja "ennen" tarkoittaa MVPA:ssa vietettyä aikaa viikkoa ennen biologisen hoidon alkamista. Määritämme MVPA-suhteen > kohortin ylemmän tertiilin edustavan korkeaa MVPA-suhdetta.

Ennusteet Ensisijaisessa ennustemallissa ensisijainen altistumismuuttuja on MVPA-suhde mitattuna muodossa MVPA AFTER / MVPA ENNEN, mikä kuvastaa MVPA:ssa vietettyä aikaa 1 viikko biologisen hoidon aloittamisen jälkeen ja ennen sitä. Potilaat jaetaan kahteen ryhmään MVPA-suhteen ylemmän tertiiliarvon perusteella. Tutkimukseen osallistujia, joiden parannus vastaa MVPA-suhteen ylempää tertiiliä, pidetään "PA:n parantajina", kun taas muita potilaita pidetään "PA-virheinä".

Tietolähteet ja mittaukset "SENS motion" -niminen sensori kiinnitetään potilaan vasempaan reiteen arvioimaan liikettä. SENS-liike on pieni laite, joka mittaa potilaan todellista fyysistä aktiivisuutta. Anturi tallentaa mittausjakson aikana kunkin aktiviteetin ajan kohteen makuu-, istuma-, seisoma-, kävely-, juoksu-, pyöräily- ja uintiajan. Tällä tavalla saadaan yleiskuva potilaiden todellisesta fyysisestä aktiivisuudesta [35, 36].

Kaikkien potilaiden liikkumista suunnitellaan arvioitavan kolmen viikon pituisen jakson aikana. "SENS motion" -laite kiinnitetään potilaisiin viikkoa ennen biologisen hoidon alkamista, mikä määrittää ajanjakson numero yksi. Jakso numero kaksi määritellään biologisen hoidon aloitusajankohdan ja sitä seuraavan viikon aikana. Sens-liikelaite irrotetaan sitten. 3 kuukauden seurannassa toinen SENS-liikelaite kiinnitetään potilaan vasempaan reiteen, joka tuottaa tietoja todellisesta liikkeestä, kuten aiemmin selitettiin. Lopullinen tiedonkeruu saatetaan päätökseen 1 viikon kuluttua suunnitellun reumapoliklinikan käynnistä ja SENS-liikelaitteen irrotus suoritetaan.

Kaikki tutkittavat täyttävät ennen Sens motion -laitteen kiinnittämistä kansainvälisen fyysisen aktiivisuuden kyselylomakkeen (IPAQ), joka on standardoitu ja validoitu PA-mittaustyökalu [37]. Potilaat täyttävät kyselylomakkeen ennen biologisen terapian aloittamista, kun Sens-motion-laitteen irrotus tehdään ensimmäisen kerran (viikon biologisen hoidon jälkeen) ja 3 kuukauden seurannassa. Lisäksi kaikki potilaat arvioidaan ilmoittautumisen yhteydessä ja 3 kuukauden seurannassa samanaikaisen fibromyalgian varalta vuoden 2016 kriteerien mukaisesti. Ennen ja 12 viikkoa biologisen hoidon aloittamisen jälkeen potilaat täyttävät standardikyselylomakkeet, joita käytetään nivelreumapotilaiden hoitovasteen arvioimiseen, ja DAS28-CRP-laskelmat suoritetaan. Kyselylomakkeet sisältävät HAQ-DI- ja VAS-pisteet koskien kipua, väsymystä ja yleistä hyvinvointia. Lisäksi potilaat täyttävät BRAF-MDQ-lomakkeen samanaikaisesti, jotta väsymyksen tasoa voidaan arvioida perusteellisemmin [34]. Lopuksi, kaikki potilaat otetaan mukaan mahdollisten sekaannusten suhteen, kuten aiemmin on kuvattu.

Perustuu prosenttiosuuteen ajasta, jolloin potilaalla esiintyy MVPA:ta; Tämä on prosenttiosuus ajasta, jonka potilas on liikkeessä (eli kävelee, juoksee, pyöräilee tai uida) viikon aikana ennen biologisen hoidon aloittamista ja seuraavan viikon aikana biologisen hoidon aloittamisen jälkeen (ts. MVPAAFTER / MVPA ENNEN) potilaat voidaan jakaa ryhmiin, kuten aiemmin selitettiin.

Teho ja näytteen koko

Aiempien tutkimusten [14, 16] perusteella odotamme, että potilailla, jotka saavuttavat alhaisen sairauden aktiivisuuden, MVPA:n aika pitenee, mutta ei tiedetä, tapahtuuko tämä viikon kuluessa hoidon alkamisesta. Kuten aiemmin selitettiin, vastaavia tutkimuksia ei ole koskaan tehty, miksi formalisoitua teho- ja otoskokolaskentaa ei tehty. Jos kuitenkin oletetaan, että keskimäärin kaksi kolmasosaa RA-potilaista reagoi biologisiin lääkkeisiin (prognostisesta fenotyypistä riippumatta), meillä on ptotal = 2/3 ptotal = (w1 × p1 + w2 × p2) / (w1 + w2)

Ennakoimalla lähes kaikki potilaat (sanotaan p1 = 90 %), joilla on välitön vaste PA: lle viikon kuluttua (33 % kokonaisnäytteestä), on saavuttanut alhaisen sairauden aktiivisuuden 12-16 viikon kuluttua, mikä vastaa p2 = 55 %. saavuttaa alhaisen sairauden aktiivisuuden toisessa ryhmässä (67 % otoksesta). Tämän perusteella olemme arvioineet, että meillä olisi kohtuullinen tilastollinen teho (> 80 %) havaita ero ryhmien välillä, jos rekisteröimme yhteensä 60 potilasta (ts. mikä vastaa n1 = 20 vs. n2 = 40). Uuden laitteen sovelluksen tietojen puuttumisen riskin vuoksi päätimme pyrkiä ottamaan mukaan yhteensä 100 potilasta.