Prediktivní užitečnost krátkodobého zlepšení objektivně měřené fyzické aktivity u revmatoidní artritidy (PUSIPA) (PUSIPA)

ÚVOD Chronická bolest, únava a snížená funkční schopnost jsou náročné pro pacienty trpící revmatoidní artritidou (RA). Přibližně polovina této populace pacientů udává významnou bolest, rozsáhlou únavu a omezení v činnostech každodenního života, včetně práceschopnosti navzdory komplexní protizánětlivé léčbě [1, 2]. Pacienti s RA mají zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění podobně jako pacienti s diabetem a RA je spojena s nadměrnou mortalitou [3, 4]. Fyzická aktivita (PA) snižuje kardiovaskulární riziko různými cestami, včetně zvýšené aktivity endoteliální syntázy oxidu dusnatého, zvýšení průtoku krve a zlepšení antioxidačních mechanismů [5]. Čtvrtým hlavním rizikovým faktorem úmrtí na celém světě je fyzická nečinnost, která je zodpovědná za přibližně 6 % úmrtí [6].

PA byla široce studována u RA, kde byly použity jak dotazníky s vlastním hodnocením, tak hodnocení založené na výkonu, jako je akcelerometrie [7–18]. Spolehlivost akcelerometrie je dobře prokázána [19, 20]; nicméně pacientské hlášení PA podléhá zkreslení odvolání a zkreslenému odhadu. Studie prokázaly pouze mírnou souvislost mezi self-reported a výkonnostními měřeními PA [9, 16].

Bylo provedeno několik akcelerometrických studií pacientů s RA s částečně protichůdnými výsledky. Většina studií prokázala, že pacienti s RA jsou méně fyzicky aktivní než zdravé kontroly, a zdá se, že pouze menšina pacientů s RA splňuje doporučení Světové zdravotnické organizace (WHO) ohledně úrovně denní fyzické aktivity [7, 10, 13-16, 18 ]. Menšina studií však nenašla žádné rozdíly mezi pacienty s RA a zdravými kontrolami [12, 17]. Několik studií zkoumalo rozdíly v PA mezi pacienty s RA, pokud jde o aktivitu onemocnění. Všichni zjistili, že PA je nepřímo korelována s aktivitou onemocnění nebo skóre na Stanford Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) [7, 8, 11, 14, 16, 18]. Většina těchto studií však neumožňuje usuzovat na směry pozorovaných vztahů vzhledem k použitému designu studie. Pouze dvě studie (včetně n=18 an=30, celkem 48 pacientů) byly prospektivní, takže tato otázka zůstala relativně nezodpovězena [14, 16].

Odůvodnění a výzkum založený na důkazech Souběžná fibromyalgie (FM) je chronický bolestivý syndrom charakterizovaný rozšířenou bolestí a citlivostí, často doprovázený četnými příznaky z různých orgánových systémů. Odhaduje se, že FM je přítomna u 15 až 20 % pacientů s RA [21–23]. Pokud jde o RA, studie PA u pacientů s FM hodnocené akcelerometrií dospěly k závěru, že pacienti s FM jsou méně fyzicky aktivní než zdravé kontroly [24–28]. Stejně jako pacienti s RA pouze menšina pacientů s FM splňuje doporučení WHO týkající se denní fyzické aktivity a dřívější studie prokázala, že pacienti s RA s konkomitantní FM mají vyšší skóre aktivity onemocnění (DAS28-CRP) než pacienti s RA [29]. Pokud je nám známo, žádná studie nezkoumala dopad souběžné FM u pacientů s RA na PA měřenou akcelerometrií a odpověď na léčbu modifikující onemocnění.

Cíle a hypotézy Primárním cílem této studie je prozkoumat prognostickou hodnotu okamžité změny PA na léčebnou odpověď u pacientů s RA, kteří zahajují svou první biologickou léčbu (podle dánských národních doporučení pro léčbu [32]). Hlavní hypotézou je, že léčebná odpověď na biologickou léčbu (definovaná jako dosažení DAS28-CRP<3,2 po 12–16 týdnech, podle dánské národní směrnice [32]) lze předvídat z počátečního vyššího nárůstu objektivně naměřené PA, měřeného akcelerometrem týden po zahájení první biologické léčby ve srovnání s týdnem před zahájením biologické léčby.

Sekundárními cíli je zjistit, zda přítomnost souběžné FM (podle kritérií pro FM z roku 2016), vyšší hladiny CRP (nad mediánem) a nadměrná únava (BRAF ≥ 6) ovlivňují možný účinek PA respondéru ihned po zahájení léčby. biologická léčba (tj. testování interakce mezi kontextovým faktorem a PA-skupinou). Sekundární hypotézy jsou, že současná FM, nižší CRP a nadměrná únava jsou spojeny s nedostatečným zlepšením objektivních měření PA.

Naším cílem je také prozkoumat souvislost mezi objektivními měřeními PA, měřeními PA, funkčními schopnostmi a únavou na standardizovaných dotaznících specifických pro onemocnění. Nakonec chceme prozkoumat, zda existují nějaké rozdíly ohledně PA naměřené týden po zahájení biologické léčby ve srovnání s 3 měsíci biologické léčby.

Cíle Naším primárním cílem bude porovnat vliv okamžitého významného zlepšení objektivně měřené fyzické aktivity ve srovnání s jedinci bez, na podíl pacientů, kteří následně dosáhnou nízké aktivity onemocnění (DAS28-CRP < 3,2) po minimálně 12 týdnech u pacientů s RA, kteří zahajují svou první biologickou léčbu.

Dále prozkoumáme, zda přítomnost:

• Současná FM (podle kritérií z roku 2016) ovlivňuje klinickou odpověď (tj. interakci mezi stavem FM a odpovědí PA)
• Vyšší hladiny CRP (nad mediánem) ovlivňují klinickou odpověď (tj. interakci mezi stavem CRP a odpovědí PA)
• Nadměrná únava (BRAF ≥ 6) ovlivňuje klinickou odpověď (tj. interakci mezi stavem únavy a odpovědí PA)

Mezi další cíle patří:

• Srovnání mezi objektivně měřenou PA a PA (prostřednictvím validovaného standardizovaného dotazníku) o schopnosti předvídat odpověď na léčbu po alespoň 12 týdnech
• Porovnat vliv okamžitého významného zlepšení objektivně měřené fyzické aktivity ve vztahu k jedincům bez, na podíl pacientů, kteří následně dosáhli ACR 20%, 50% a 70% odpovědi.
• Porovnat účinek okamžitého významného zlepšení v objektivně měřené fyzické aktivitě ve vztahu k jedincům bez, na podíl pacientů, kteří následně dosáhnou zlepšení související s měřením výsledků souvisejících s pacientem, včetně HAQ-DI, VAS-skóre bolesti a únavy.

Uspořádání studie Studie je navržena jako prospektivní kohortová studie, která sleduje pacienty s RA od týdne před zahájením jejich biologické léčby (výchozí hodnota; t = 0 týdnů) až do prvního hodnocení výsledku po alespoň 12 týdnech od výchozího stavu.

Nastavení a zdroj dat Pacienti s RA léčení v revmatických ambulancích v Esbjergu a OUH, kteří splňují celostátně schválená kritéria pro zahájení biologické léčby a kde byla taková rozhodnutí o léčbě učiněna (pacienty léčícími revmatology), jsou postupně zváni k účasti ve studii. Pokud je dosaženo přijetí a jsou splněna kritéria pro zařazení a vyloučení, bude získán informovaný souhlas a pacienti budou zařazeni do studie. U pacientů je plánováno vyšetření fyzické aktivity během jednoho týdne před zahájením biologické léčby a během následujícího týdne po zahájení biologické léčby. Po 12-16 týdnech jsou účastníci studie opět hodnoceni z hlediska fyzické aktivity a aktivity onemocnění.

Účastníci Kritéria způsobilosti: Pacienti s RA (> 18 let), kteří mají být léčeni biologickým prostředkem a kteří umí číst a rozumět dánsky. Kritéria vyloučení: pacienti s tělesným postižením (pacienti závislí na asistenčních zařízeních pro chůzi), těhotenství, pacienti, kteří dostávali kortikosteroidy dva týdny před a během období měření pohybu, a pacienti, kteří z důvodu negramotnosti nebo kognitivní poruchy nemohou k vyplnění dotazníku.

Proměnné a výsledky Klinická data zahrnují osobní údaje, hodnocení souběžné FM prostřednictvím skóre FM podle kritérií pro FM z roku 2016 [21], měření PA akcelerometrií, vlastní hodnocení PA a skóre aktivity onemocnění včetně hlášených pacientem výsledky měření (PROMs), hodnocení únavy (pomocí vícerozměrného dotazníku Bristol pro únavu při revmatoidní artritidě [BRAF-MDQ] [34]), klinická hodnocení a laboratorní údaje. PA je měřena akcelerometrií, kde je kvantifikována skutečná fyzická aktivita pacientů. Čas, kdy účastník leží, sedí, stojí, chodí, běhá, jezdí na kole a plave, je zaznamenávána pro každou aktivitu senzorem během doby měření. Procento doby, kdy subjekt vykazuje MVPA; to je procento času, kdy je pacient v pohybu [tj. chůze, běh, jízda na kole nebo plavání]). MVPA se měří před zahájením biologické léčby, týden po a nakonec 3 měsíce po zahájení biologické léčby. Definujeme poměr MVPA MVPA AFTER / MVPA BEFORE, kde „po“ odráží čas strávený v MVPA jeden týden po zahájení biologické léčby a „před“ se týká času stráveného v MVPA jeden týden před zahájením biologické léčby. Definujeme poměr MVPA > horní tertil kohorty jako reprezentující vysoký poměr MVPA.

Prediktory U primárního prognostického modelu bude primární proměnnou expozice poměr MVPA měřený jako MVPA PO / MVPA PŘED odrážejícím čas strávený v MVPA 1 týden po a před zahájením biologické léčby. Pacienti budou rozděleni do dvou skupin na základě horní tertilní hodnoty poměru MVPA. Účastníci studie se zlepšením odpovídajícím hornímu tercilu poměru MVPA budou považováni za „zlepšovače PA“, zatímco ostatní pacienti budou považováni za „selhání PA“.

Zdroje dat a měření K vyhodnocení pohybu bude k levému stehnu pacienta připojen senzor s názvem „SENS motion“. SENS motion je malé zařízení, které měří skutečnou fyzickou aktivitu pacientů. Čas, kdy subjekt ležel, seděl, stál, chodil, běhal, jezdil na kole a plaval, se zaznamenává pro každou aktivitu senzorem během doby měření. Tímto způsobem je odvozen přehled skutečné fyzické aktivity pacientů [35, 36].

U všech zařazených pacientů je plánováno, že budou hodnoceni z hlediska pohybu během tří období trvajících vždy jeden týden. Zařízení „SENS motion“ bude pacientům připojeno týden před zahájením biologické léčby definující období číslo jedna. Období číslo dvě je vymezeno dobou zahájení biologické léčby a během následujícího týdne. Pohybové zařízení SENS bude poté odpojeno. Po 3 měsících sledování je k levému stehnu pacienta připojeno další pohybové zařízení SENS, které generuje data týkající se skutečného pohybu, jak bylo vysvětleno výše. Finální sběr dat je ukončen 1 týden po plánované návštěvě revmatické ambulance a je provedeno odpojení pohybového zařízení SENS.

Všechny studované subjekty před připojením pohybového zařízení Sens vyplní mezinárodní dotazník fyzické aktivity (IPAQ), což je standardizovaný a validovaný nástroj pro měření PA [37]. Dotazník pacienti vyplní před zahájením biologické léčby, kdy je poprvé provedeno odpojení přístroje Sens-motion (po týdnu biologické léčby) a po 3 měsících sledování. Kromě toho budou všichni pacienti při zařazení a po 3 měsících sledování hodnoceni na souběžnou fibromyalgii podle kritérií z roku 2016. Před a 12 týdnů po zahájení biologické léčby pacienti vyplní standardní dotazníky používané pro hodnocení léčebné odpovědi u pacientů s RA a budou provedeny výpočty DAS28-CRP. Dotazníky zahrnují skóre HAQ-DI a VAS týkající se bolesti, únavy a celkové pohody. Kromě toho, aby bylo možné důkladněji vyhodnotit úroveň únavy, pacienti současně vyplní BRAF-MDQ [34]. Nakonec budou všichni pacienti při zařazení hodnoceni z hlediska potenciálních zmatků, jak bylo uvedeno výše.

Na základě procenta času, kdy pacient vykazuje MVPA; to je procento doby, po kterou je pacient v pohybu (tj. chůzi, běhu, jízdě na kole nebo plavání) během jednoho týdne před zahájením biologické léčby a během následujícího týdne po zahájení biologické léčby (tj. MVPAAFTER / MVPA PŘED) budou pacienti být dichotomizovány do skupin na základě výše vysvětlených.

Úvahy o výkonu a velikosti vzorku

Na základě dřívějších studií [14, 16] očekáváme, že pacienti s nízkou aktivitou onemocnění budou vykazovat delší dobu MVPA, není však známo, zda k tomu dojde během jednoho týdne od začátku léčby. Jak bylo vysvětleno dříve, žádné podobné studie nebyly nikdy provedeny, proč nebyl proveden žádný formalizovaný výpočet síly a velikosti vzorku. Pokud však předpokládáme, že v průměru dvě třetiny pacientů s RA reagují na biologické léky (nezávisle na prognostickém fenotypu), máme ptotal = 2/3 ptotal = (w1 × p1 + w2 × p2) / (w1 + w2)

Předpokládáme-li, že téměř všichni pacienti (řekněme p1=90 %) s okamžitou odpovědí na PA po 1 týdnu (33 % z celkového vzorku), dosáhnou nízké aktivity onemocnění po 12–16 týdnech, což odpovídá p2=55 %. dosáhnout nízké aktivity onemocnění v druhé skupině (67 % vzorku). Z toho jsme odhadli, že bychom měli přiměřenou statistickou sílu (> 80 %) detekovat rozdíl mezi skupinami, pokud bychom zařadili celkem 60 pacientů (tj. odpovídající n1=20 vs. n2=40). Vzhledem k riziku chybějících dat z aplikace nového přístroje jsme se rozhodli zacílit na zahrnutí celkem 100 pacientů.