Voorspellend nut van een kortetermijnverbetering in objectief gemeten fysieke activiteit bij reumatoïde artritis (PUSIPA) (PUSIPA)

INLEIDING Chronische pijn, vermoeidheid en verminderd functioneel vermogen vormen een uitdaging voor patiënten die lijden aan reumatoïde artritis (RA). Ongeveer de helft van deze patiëntenpopulatie rapporteert aanzienlijke pijn, uitgebreide vermoeidheid en beperkingen in de activiteiten van het dagelijks leven, inclusief werkbaarheid ondanks uitgebreide ontstekingsremmende behandeling [1, 2]. RA-patiënten hebben een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, vergelijkbaar met diabetespatiënten, en RA wordt in verband gebracht met een hogere mortaliteit [3, 4]. Fysieke activiteit (PA) vermindert het cardiovasculaire risico via verschillende routes, waaronder de verhoogde activiteit van endotheliale stikstofoxidesynthase, verhoogde bloedstroom en verbeteringen in antioxiderende mechanismen [5]. De vierde belangrijkste risicofactor voor overlijden wereldwijd is lichamelijke inactiviteit, verantwoordelijk voor ongeveer 6% van de sterfgevallen [6].

PA is uitgebreid bestudeerd bij RA, waarbij zowel zelfrapportagevragenlijsten als op prestaties gebaseerde beoordelingen, zoals accelerometrie, zijn toegepast [7-18]. De betrouwbaarheid van accelerometrie is goed ingeburgerd [19, 20]; patiëntrapportage over PA is echter onderhevig aan herinneringsbias en vertekende schattingen. Studies hebben slechts een bescheiden verband aangetoond tussen zelfgerapporteerde en op prestaties gebaseerde metingen van PA [9, 16].

Er zijn verschillende accelerometriestudies bij RA-patiënten uitgevoerd met gedeeltelijk tegenstrijdige resultaten. Uit de meeste onderzoeken is gebleken dat RA-patiënten minder lichamelijk actief zijn dan gezonde controles, en slechts een minderheid van de RA-patiënten lijkt te voldoen aan de aanbevelingen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) met betrekking tot het niveau van dagelijkse lichamelijke activiteit [7, 10, 13-16, 18 ]. Een minderheid van de onderzoeken vindt echter geen verschillen tussen RA-patiënten en gezonde controles [12, 17]. Verschillende onderzoeken hebben de verschillen in PA tussen RA-patiënten met betrekking tot ziekteactiviteit onderzocht. Ze ontdekten allemaal dat PA omgekeerd gecorreleerd is met ziekteactiviteit of score op de Stanford Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) [7, 8, 11, 14, 16, 18]. De meeste van deze onderzoeken laten echter geen gevolgtrekkingen toe over de richting van de waargenomen relaties, gegeven de toegepaste onderzoeksopzet. Slechts twee onderzoeken (waaronder n=18 en n=30, in totaal 48 patiënten) waren prospectief, waardoor deze vraag relatief onbeantwoord bleef [14, 16].

Achtergrond en op bewijs gebaseerd onderzoek Concomitante fibromyalgie (FM) is een chronisch pijnsyndroom dat wordt gekenmerkt door wijdverspreide pijn en gevoeligheid, vaak vergezeld van meerdere symptomen van verschillende orgaansystemen. Er wordt geschat dat FM aanwezig is bij tussen de 15 en 20% van de RA-patiënten [21-23]. Wat RA betreft, hebben PA-onderzoeken bij FM-patiënten, beoordeeld door middel van accelerometrie, geconcludeerd dat FM-patiënten minder fysiek actief zijn dan gezonde controles [24-28]. Net als RA-patiënten voldoet slechts een minderheid van de FM-patiënten aan de WHO-aanbevelingen met betrekking tot dagelijkse fysieke activiteit, en een eerder onderzoek heeft aangetoond dat RA-patiënten met gelijktijdige FM hogere scores voor ziekteactiviteit (DAS28-CRP) hebben dan alleen RA-patiënten [29]. Voor zover wij weten, heeft geen enkele studie de impact van gelijktijdige FM bij RA-patiënten onderzocht op PA gemeten door middel van accelerometrie en de respons op ziektemodificerende behandeling.

Doelstellingen en hypothesen Het primaire doel van deze studie is het onderzoeken van de prognostische waarde van onmiddellijke verandering in PA op de behandelingsrespons bij RA-patiënten die hun eerste biologische behandeling starten (volgens de Deense nationale behandelrichtlijnen [32]). De belangrijkste hypothese is dat de behandelingsrespons op biologische therapie (gedefinieerd als het bereiken van DAS28-CRP<3,2 na 12-16 weken, volgens de Deense nationale richtlijn [32]) kan worden voorspeld op basis van een initiële hogere toename van objectief gemeten PA, gemeten door een accelerometer één week na het begin van de eerste biologische behandeling vergeleken met één week vóór het begin van de biologische behandeling.

Secundaire doelstellingen zijn het onderzoeken of de aanwezigheid van gelijktijdige FM (volgens de criteria voor FM van 2016), hogere niveaus van CRP (boven de mediaan) en overmatige vermoeidheid (BRAF ≥ 6) het mogelijke effect beïnvloeden van het zijn van PA-responder onmiddellijk na het starten van de therapie. biologische behandeling (d.w.z. het testen van de interactie tussen contextuele factor en PA-groep). Secundaire hypothesen zijn dat gelijktijdige FM, lagere CRP en overmatige vermoeidheid geassocieerd zijn met een gebrek aan verbetering in objectieve metingen van PA.

We willen ook de associatie onderzoeken tussen objectieve metingen van PA, metingen van zelfgerapporteerde PA, functionele vaardigheden en vermoeidheid op gestandaardiseerde ziektespecifieke vragenlijsten. Ten slotte willen we onderzoeken of er verschillen bestaan ​​met betrekking tot PA gemeten één week na start van biologische therapie vergeleken met 3 maanden biologische therapie.

Doelstellingen Ons primaire doel zal zijn om het effect van een onmiddellijke significante verbetering in de objectief gemeten fysieke activiteit, vergeleken met personen zonder, te vergelijken op het aandeel patiënten dat vervolgens na ten minste 12 weken een lage ziekteactiviteit (DAS28-CRP < 3,2) bereikt. bij RA-patiënten die hun eerste biologische behandeling starten.

Verder onderzoeken we of de aanwezigheid van:

• Gelijktijdige FM (volgens de criteria van 2016) beïnvloedt de klinische respons (d.w.z. interactie tussen FM-status en PA-respons)
• Hogere CRP-waarden (boven de mediaan) beïnvloeden de klinische respons (d.w.z. de interactie tussen CRP-status en PA-respons)
• Overmatige vermoeidheid (BRAF ≥ 6) beïnvloedt de klinische respons (d.w.z. de interactie tussen vermoeidheidsstatus en PA-respons)

Andere doelstellingen zijn onder meer:

• Vergelijkingen tussen objectief gemeten PA en zelfgerapporteerde PA (via een gevalideerde gestandaardiseerde vragenlijst) over het vermogen om de behandelingsrespons na ten minste 12 weken te voorspellen
• Om het effect te vergelijken van een onmiddellijke significante verbetering in de objectief gemeten fysieke activiteit, vergeleken met personen zonder, op het aandeel patiënten dat vervolgens een ACR-respons van 20%, 50% en 70% bereikt
• Om het effect te vergelijken van een onmiddellijke significante verbetering in de objectief gemeten fysieke activiteit, vergeleken met individuen zonder, op het aandeel patiënten dat vervolgens verbetering bereikt met betrekking tot patiëntgerelateerde uitkomstmetingen, waaronder HAQ-DI, VAS-scores van pijn en vermoeidheid.

Studieopzet Het onderzoek is opgezet als een prospectieve cohortstudie die RA-patiënten volgt vanaf een week vóór de start van hun biologische agens (basislijn; t = 0 weken) tot aan de eerste uitkomstbeoordeling na ten minste 12 weken vanaf de basislijn.

Omgeving en bron van gegevens RA-patiënten die worden behandeld in de reumatische poliklinieken van Esbjerg en OUH en die voldoen aan nationaal goedgekeurde criteria voor het starten van een biologische behandeling en waar dergelijke behandelbeslissingen zijn genomen (door patiënten die reumatologen behandelen), worden achtereenvolgens uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek. Als acceptatie is bereikt en aan de inclusie- en exclusiecriteria is voldaan, wordt geïnformeerde toestemming verkregen en worden patiënten aan het onderzoek deelgenomen. Het is de bedoeling dat patiënten worden geëvalueerd op hun fysieke activiteit gedurende een week vóór het begin van de biologische therapie en gedurende de week erna na het begin van de biologische therapie. Na 12-16 weken worden de studiedeelnemers opnieuw geëvalueerd op het gebied van fysieke activiteit en ziekteactiviteit.

Deelnemers Geschiktheidscriteria: Patiënten met RA (> 18 jaar oud) die behandeld moeten worden met een biologisch agens en die Deens kunnen lezen en begrijpen. Exclusiecriteria: patiënten met een lichamelijke beperking (patiënten afhankelijk van hulpmiddelen bij het lopen), zwangerschap, patiënten die twee weken voorafgaand aan en tijdens de periode van de bewegingsmeting corticosteroïden hebben gekregen en patiënten die vanwege analfabetisme of cognitieve stoornissen niet in staat zijn om de vragenlijst in te vullen.

Variabelen en uitkomst(en) Klinische gegevens omvatten persoonlijke gegevens, beoordeling van gelijktijdige FM via de FM-score volgens de criteria van 2016 voor FM [21], PA-metingen door middel van accelerometrie, zelfgerapporteerde evaluatie van PA en scores voor ziekteactiviteit, inclusief door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten (PROM's), evaluatie van vermoeidheid (door Bristol Reumatoïde artritis vermoeidheid multidimensionale vragenlijst [BRAF-MDQ] [34]), klinische beoordelingen en laboratoriumgegevens. PA wordt gemeten door middel van accelerometrie, waarbij de werkelijke fysieke activiteit van patiënten wordt gekwantificeerd. De tijd dat de deelnemer ligt, zit, staat, loopt, rent, fietst en zwemt, wordt voor elke activiteit door de sensor tijdens de meetperiode geregistreerd. Het percentage van de tijd dat een proefpersoon MVPA vertoont; dat wil zeggen het percentage van de tijd dat een patiënt in beweging is (dat wil zeggen wandelen, hardlopen, fietsen of zwemmen]) kan daardoor worden afgeleid. MVPA wordt gemeten vóór, één week na en uiteindelijk drie maanden na aanvang van de biologische therapie. We zullen de MVPA-ratio MVPA AFTER / MVPA BEFORE definiëren, waarbij 'na' de tijd weergeeft die in MVPA is doorgebracht één week na het begin van de biologische behandeling en 'voor' verwijst naar de tijd die is doorgebracht in MVPA één week vóór het begin van de biologische behandeling. We definiëren een MVPA-ratio > het bovenste tertiel van het cohort als representatief voor een hoge MVPA-ratio.

Voorspellers Voor het primaire prognostische model zal de primaire blootstellingsvariabele de MVPA-ratio zijn, gemeten als MVPA AFTER / MVPA BEFORE, wat de tijd weergeeft die in MVPA is doorgebracht één week na en vóór het begin van de biologische behandeling. Patiënten zullen in twee groepen worden verdeeld op basis van de bovenste tertielwaarde van de MVPA-ratio. Deelnemers aan het onderzoek met een verbetering die overeenkomt met het bovenste tertiel van de MVPA-ratio zullen worden beschouwd als "PA-verbeteraars", terwijl andere patiënten zullen worden beschouwd als "PA-mislukkingen".

Gegevensbronnen en metingen Een sensor genaamd "SENS motion" wordt op de linkerdij van de patiënt bevestigd om de beweging te evalueren. De SENS-beweging is een klein apparaatje dat de daadwerkelijke fysieke activiteit van patiënten meet. De tijd dat de proefpersoon ligt, zit, staat, loopt, rent, fietst en zwemt, wordt voor elke activiteit door de sensor tijdens de meetperiode geregistreerd. Op deze manier wordt een overzicht verkregen van de daadwerkelijke fysieke activiteit van patiënten [35, 36].

Het is de bedoeling dat alle ingeschreven patiënten worden geëvalueerd op beweging gedurende drie perioden van elk een week. Het "SENS motion"-apparaat zal één week vóór het begin van de biologische behandeling aan de patiënten worden bevestigd, wat periode nummer één bepaalt. Periode nummer twee wordt gedefinieerd door het tijdstip waarop de biologische behandeling wordt gestart en gedurende de daaropvolgende week. Het SENS bewegingsapparaat wordt dan losgemaakt. Na drie maanden follow-up wordt een ander SENS-bewegingsapparaat aan de linkerdij van de patiënt bevestigd, waardoor gegevens worden gegenereerd over de daadwerkelijke beweging, zoals eerder uitgelegd. De definitieve gegevensverzameling wordt 1 week na het geplande bezoek aan de reumatische polikliniek afgerond en het losmaken van het SENS-bewegingsapparaat wordt uitgevoerd.

Alle proefpersonen zullen, voordat ze het Sens-bewegingsapparaat aansluiten, de internationale vragenlijst over fysieke activiteit (IPAQ) invullen, een gestandaardiseerd en gevalideerd hulpmiddel om PA te meten [37]. Patiënten vullen de vragenlijst in voordat ze met biologische therapie beginnen, wanneer het Sens-motion-apparaat voor de eerste keer wordt losgemaakt (na een week biologische behandeling) en na 3 maanden follow-up. Bovendien zullen alle patiënten bij inschrijving en na 3 maanden follow-up worden beoordeeld op gelijktijdige fibromyalgie volgens de criteria van 2016. Vóór en 12 weken na het starten van de biologische therapie vullen patiënten de standaardvragenlijsten in die worden gebruikt voor het evalueren van de behandelingsrespons bij RA-patiënten en zullen DAS28-CRP-berekeningen worden uitgevoerd. De vragenlijsten omvatten de HAQ-DI- en VAS-scores met betrekking tot pijn, vermoeidheid en algeheel welzijn. Om de mate van vermoeidheid grondiger te beoordelen, zullen patiënten bovendien tegelijkertijd de BRAF-MDQ invullen [34]. Ten slotte zullen alle patiënten bij inclusie worden geëvalueerd op mogelijke verstorende factoren, zoals eerder uiteengezet.

Gebaseerd op het percentage van de tijd dat een patiënt MVPA vertoont; dat is het percentage van de tijd dat een patiënt in beweging is (d.w.z. wandelen, hardlopen, fietsen of zwemmen) gedurende één week vóór aanvang van de biologische therapie en gedurende de daaropvolgende week na het begin van de biologische therapie (d.w.z. MVPAAFTER / MVPA BEFORE). worden gedichotomiseerd in groepen op basis van zoals eerder uitgelegd.

Overwegingen over macht en steekproefomvang

Op basis van eerdere onderzoeken [14, 16] verwachten we dat patiënten die een lage ziekteactiviteit bereiken een langere MVPA-duur zullen vertonen, maar het is niet bekend of dit binnen een week na aanvang van de behandeling zal gebeuren. Zoals eerder uitgelegd, zijn er nooit soortgelijke onderzoeken uitgevoerd, waardoor er geen geformaliseerde berekening van de macht en de steekproefomvang is uitgevoerd. Als we echter aannemen dat gemiddeld tweederde van de RA-patiënten reageert op biologische geneesmiddelen (onafhankelijk van het prognostische fenotype), hebben we ptotaal = 2/3 ptotaal = (w1 × p1 + w2 × p2) / (w1 + w2)

Als we ervan uitgaan dat vrijwel alle patiënten (bijvoorbeeld p1=90%) met een onmiddellijke respons op PA na 1 week (33% van de totale steekproef) na 12-16 weken een lage ziekteactiviteit zullen hebben bereikt, wat overeenkomt met p2=55%, zal een lage ziekteactiviteit bereiken in de andere groep (67% van de steekproef). Hieruit hebben we geschat dat we een redelijk statistisch onderscheidingsvermogen (>80%) zouden hebben om een ​​verschil tussen de groepen te detecteren als we in totaal 60 patiënten zouden inschrijven (d.w.z. overeenkomend met a n1=20 vs. n2=40). Vanwege het risico dat er gegevens ontbreken bij de toepassing van een nieuw apparaat, hebben we besloten om te streven naar een totaal van 100 patiënten.