Utilidad predictiva de una mejora a corto plazo en la actividad física medida objetivamente en la artritis reumatoide (PUSIPA) (PUSIPA)

INTRODUCCIÓN El dolor crónico, la fatiga y la disminución de la capacidad funcional son un desafío para los pacientes que padecen artritis reumatoide (AR). Aproximadamente la mitad de esta población de pacientes reporta dolor significativo, fatiga extensa y limitación en las actividades de la vida diaria, incluida la trabajabilidad, a pesar del tratamiento antiinflamatorio integral [1, 2]. Los pacientes con AR tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular similar al de los pacientes con diabetes, y la AR se asocia con un exceso de mortalidad [3, 4]. La actividad física (AF) reduce el riesgo cardiovascular a través de varias vías, incluida la mayor actividad de la óxido nítrico sintasa endotelial, el aumento del flujo sanguíneo y mejoras en los mecanismos antioxidantes [5]. El cuarto factor de riesgo de muerte a nivel mundial es la inactividad física, responsable de aproximadamente el 6% de las muertes [6].

La AF se ha estudiado ampliamente en la AR, donde se han aplicado tanto cuestionarios de autoinforme como evaluaciones basadas en el desempeño, como la acelerometría [7-18]. La fiabilidad de la acelerometría está bien establecida [19, 20]; sin embargo, el informe de los pacientes sobre AF está sujeto a sesgo de recuerdo y estimación sesgada. Los estudios han demostrado sólo una asociación modesta entre las medidas de AF autoinformadas y basadas en el rendimiento [9, 16].

Se han realizado varios estudios de acelerometría en pacientes con AR con resultados parcialmente contradictorios. La mayoría de los estudios han demostrado que los pacientes con AR son menos activos físicamente que los controles sanos, y solo una minoría de pacientes con AR parece cumplir con las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) con respecto al nivel de actividad física diaria [7, 10, 13-16, 18 ]. Sin embargo, una minoría de estudios no encuentra diferencias entre los pacientes con AR y los controles sanos [12, 17]. Varios estudios han examinado las diferencias en la AF entre pacientes con AR con respecto a la actividad de la enfermedad. Todos encontraron que la AF estaba inversamente correlacionada con la actividad de la enfermedad o la puntuación en el Índice de Discapacidad del Cuestionario de Evaluación de Salud de Stanford (HAQ-DI) [7, 8, 11, 14, 16, 18]. Sin embargo, la mayoría de estos estudios no permiten hacer inferencias sobre las direcciones de las relaciones observadas dado el diseño de estudio aplicado. Sólo dos estudios (incluidos n = 18 y n = 30, en total 48 pacientes) fueron prospectivos, dejando esta pregunta relativamente sin respuesta [14, 16].

Justificación e investigación basada en evidencia La fibromialgia (FM) concomitante es un síndrome de dolor crónico caracterizado por dolor y sensibilidad generalizados, a menudo acompañado de múltiples síntomas de varios sistemas de órganos. Se ha estimado que la FM está presente entre el 15 y el 20 % de los pacientes con AR [21-23]. En cuanto a la AR, los estudios de PA en pacientes con FM evaluados mediante acelerometría han concluido que los pacientes con FM son menos activos físicamente que los controles sanos [24-28]. Al igual que los pacientes con AR, solo una minoría de los pacientes con FM cumplen las recomendaciones de la OMS con respecto a la actividad física diaria, y un estudio anterior ha demostrado que los pacientes con AR con FM concomitante tienen puntuaciones de actividad de la enfermedad (DAS28-CRP) más altas que los pacientes con AR única [29]. Hasta donde sabemos, ningún estudio ha examinado el impacto de la FM concomitante en pacientes con AR con respecto a la PA medida por acelerometría y la respuesta al tratamiento modificador de la enfermedad.

Objetivos e hipótesis El objetivo principal de este estudio es investigar el valor pronóstico del cambio inmediato en la AP en la respuesta al tratamiento entre pacientes con AR que inician su primer tratamiento biológico (según las directrices de tratamiento nacionales danesas [32]). La hipótesis principal es que la respuesta al tratamiento con terapia biológica (definida como lograr DAS28-CRP <3,2 después de 12 a 16 semanas, según las directrices nacionales danesas [32]) se puede predecir a partir de un mayor aumento inicial en la PA medida objetivamente, medida con un acelerómetro una semana después del inicio del primer tratamiento biológico en comparación con una semana antes del inicio del tratamiento biológico.

Los objetivos secundarios son investigar si la presencia de FM concomitante (según los criterios de FM de 2016), niveles más altos de PCR (por encima de la mediana) y fatiga excesiva (BRAF ≥ 6) afectan el posible efecto de ser respondedor de PA inmediatamente después de iniciar tratamiento biológico (es decir, probar la interacción entre el factor contextual y el grupo PA). Las hipótesis secundarias son que la FM concomitante, la PCR más baja y la fatiga excesiva se asocian con una falta de mejora en las medidas objetivas de AF.

También pretendemos explorar la asociación entre medidas objetivas de AF, medidas de AF autoinformada, capacidad funcional y fatiga en cuestionarios estandarizados específicos de enfermedades. Finalmente, queremos examinar si existen diferencias con respecto a la PA medida una semana después del inicio de la terapia biológica en comparación con 3 meses de terapia biológica.

Objetivos Nuestro objetivo principal será comparar el efecto de una mejora significativa inmediata en la actividad física medida objetivamente, en relación con individuos sin ella, sobre la proporción de pacientes que posteriormente alcanzan una baja actividad de la enfermedad (DAS28-CRP <3,2) después de al menos 12 semanas en pacientes con AR que inician su primer tratamiento biológico.

Además, exploraremos si la presencia de:

• La FM concomitante (según los criterios de 2016) afecta la respuesta clínica (es decir, la interacción entre el estado de FM y la respuesta de PA)
• Los niveles más altos de PCR (por encima de la mediana) afectan la respuesta clínica (es decir, la interacción entre el estado de PCR y la respuesta de PA)
• La fatiga excesiva (BRAF ≥ 6) afecta la respuesta clínica (es decir, la interacción entre el estado de fatiga y la respuesta de PA)

Otros objetivos incluyen:

• Comparaciones entre la AF medida objetivamente y la AF autoinformada (a través de un cuestionario estandarizado validado) sobre la capacidad de predecir la respuesta al tratamiento después de al menos 12 semanas
• Comparar el efecto de una mejora significativa inmediata en la actividad física medida objetivamente, en relación con individuos sin ella, sobre la proporción de pacientes que posteriormente alcanzan una respuesta ACR del 20%, 50% y 70%.
• Comparar el efecto de una mejora significativa inmediata en la actividad física medida objetivamente, en relación con individuos sin ella, sobre la proporción de pacientes que posteriormente logran una mejora relacionada con las mediciones de resultados relacionadas con el paciente, incluido HAQ-DI, puntuaciones VAS de dolor y fatiga.

Diseño del estudio El estudio está diseñado como un estudio de cohorte prospectivo que sigue a los pacientes con AR desde una semana antes del inicio de su agente biológico (valor inicial; t = 0 semanas) hasta la primera evaluación de resultados después de al menos 12 semanas desde el valor inicial.

Ámbito y fuente de datos Los pacientes con AR tratados en las clínicas ambulatorias de reumática de Esbjerg y OUH que cumplen con los criterios respaldados a nivel nacional para iniciar el tratamiento biológico y donde dichas decisiones de tratamiento han sido tomadas (por pacientes que tratan a reumatólogos) están invitados consecutivamente a participar en el estudio. Si se logra la aceptación y se cumplen los criterios de inclusión y exclusión, se obtendrá el consentimiento informado y los pacientes serán inscritos en el estudio. Está previsto que los pacientes sean evaluados con respecto a la actividad física durante una semana antes del inicio de la terapia biológica y durante la semana siguiente al inicio de la terapia biológica. Después de 12 a 16 semanas, los participantes del estudio son evaluados nuevamente con respecto a la actividad física y la actividad de la enfermedad.

Participantes Criterios de elegibilidad: Pacientes con AR (> 18 años) que vayan a ser tratados con un agente biológico y que puedan leer y comprender danés. Criterios de exclusión: pacientes con discapacidad física (pacientes que dependen de dispositivos de asistencia para caminar), embarazo, pacientes que han recibido corticosteroides dos semanas antes y durante el período de la medición del movimiento, y pacientes que por analfabetismo o deterioro cognitivo no pueden para completar el cuestionario.

Variables y resultados Los datos clínicos incluyen datos personales, evaluación de FM concomitante a través de la puntuación de FM según los criterios de FM de 2016 [21], mediciones de PA mediante acelerometría, evaluación de PA autoinformada y puntuaciones de actividad de la enfermedad, incluidas las informadas por el paciente. medidas de resultado (PROM), evaluación de la fatiga (mediante el cuestionario multidimensional de fatiga de la artritis reumatoide de Bristol [BRAF-MDQ] [34]), evaluaciones clínicas y datos de laboratorio. La PA se mide mediante acelerometría, donde se cuantifica la actividad física real de los pacientes. El sensor registra el tiempo que el participante está acostado, sentado, de pie, caminando, corriendo, andando en bicicleta y nadando para cada actividad durante el período de medición. El porcentaje de tiempo que un sujeto exhibe MVPA; (es decir, el porcentaje de tiempo que un paciente está en movimiento [es decir, caminando, corriendo, andando en bicicleta o nadando]) de este modo se puede derivar. La MVPA se mide antes, una semana después y finalmente 3 meses después del inicio de la terapia biológica. Definiremos la relación MVPA DESPUÉS / MVPA ANTES, donde "después" refleja el tiempo pasado en MVPA una semana después del inicio del tratamiento biológico y "antes" se refiere al tiempo pasado en MVPA una semana antes del inicio del tratamiento biológico. Definimos una proporción de AFMV > el tercil superior de la cohorte como que representa una proporción de AFMV alta.

Predictores Para el modelo de pronóstico primario, la variable de exposición principal será la relación MVPA medida como MVPA DESPUÉS / MVPA ANTES, lo que refleja el tiempo pasado en MVPA 1 semana después y antes del inicio del tratamiento biológico. Los pacientes serán dicotomizados en dos grupos según el valor del tercil superior del índice MVPA. Los participantes del estudio con una mejora correspondiente al tercil superior del índice MVPA se considerarán "mejoradores de PA", mientras que otros pacientes se considerarán "fracasos de PA".

Fuentes de datos y mediciones Se colocará un sensor llamado "movimiento SENS" en el muslo izquierdo del paciente para evaluar el movimiento. El movimiento SENS es un pequeño dispositivo que mide la actividad física real de los pacientes. El sensor registra el tiempo que el sujeto está acostado, sentado, de pie, caminando, corriendo, andando en bicicleta y nadando para cada actividad durante el período de medición. De esta manera se obtiene una visión general de la actividad física real de los pacientes [35, 36].

Está previsto que todos los pacientes inscritos sean evaluados con respecto al movimiento durante tres períodos que duran una semana cada uno. El dispositivo "SENS motion" se conectará a los pacientes una semana antes del inicio del tratamiento biológico que define el período número uno. El período número dos se define por el momento de inicio del tratamiento biológico y durante la semana siguiente. Luego se desconectará el dispositivo de movimiento SENS. A los 3 meses de seguimiento, se coloca otro dispositivo de movimiento SENS en el muslo izquierdo del paciente, generando datos sobre el movimiento real como se explicó anteriormente. La recopilación de datos finales se completa 1 semana después de la visita programada a la clínica ambulatoria de reumática y se realiza la separación del dispositivo de movimiento SENS.

Todos los sujetos del estudio, antes de conectar el dispositivo de movimiento Sens, completarán el cuestionario internacional de actividad física (IPAQ), que es una herramienta estandarizada y validada que mide la PA [37]. Los pacientes rellenarán el cuestionario antes de iniciar la terapia biológica, cuando se realice la retirada del dispositivo Sens-motion por primera vez (después de una semana de tratamiento biológico) y a los 3 meses de seguimiento. Además, todos los pacientes serán evaluados en el momento de la inscripción y a los 3 meses de seguimiento para detectar fibromialgia concomitante según los criterios de 2016. Antes y 12 semanas después del inicio de la terapia biológica, los pacientes completan los cuestionarios estándar utilizados para evaluar la respuesta al tratamiento en pacientes con AR y se realizarán cálculos de DAS28-CRP. Los cuestionarios incluyen las puntuaciones HAQ-DI y VAS sobre dolor, fatiga y bienestar general. Además, para evaluar más a fondo el nivel de fatiga, los pacientes completarán el BRAF-MDQ simultáneamente [34]. Finalmente, todos los pacientes en el momento de la inclusión serán evaluados con respecto a posibles factores de confusión como se describió anteriormente.

Según el porcentaje de tiempo que un paciente presenta MVPA; es decir, el porcentaje de tiempo que un paciente está en movimiento (es decir, caminando, corriendo, andando en bicicleta o nadando) durante una semana antes de iniciar la terapia biológica y durante la semana siguiente después del inicio de la terapia biológica (es decir, MVPA DESPUÉS / MVPA ANTES) ser dicotomizados en grupos basados ​​como se explicó anteriormente.

Consideraciones sobre potencia y tamaño de muestra

Según estudios anteriores [14, 16], esperamos que los pacientes que alcanzan una actividad baja de la enfermedad muestren un mayor tiempo de MVPA; sin embargo, se desconoce si esto ocurrirá dentro de una semana después del inicio del tratamiento. Como se explicó anteriormente, nunca se han realizado estudios similares, por lo que no se realizó ningún cálculo formalizado del poder y del tamaño de la muestra. Sin embargo, si asumimos que en promedio dos tercios de los pacientes con AR responden a los productos biológicos (independientemente del fenotipo pronóstico), tenemos ptotal = 2/3 ptotal = (w1 × p1 + w2 × p2) / (w1 + w2)

Anticipando que casi todos los pacientes (digamos p1=90%) con una respuesta inmediata a la AP después de 1 semana (33% de la muestra total), habrán alcanzado una baja actividad de la enfermedad después de 12 a 16 semanas, lo que corresponde a p2=55%. lograr una baja actividad de la enfermedad en el otro grupo (67% de la muestra). A partir de esto hemos estimado que tendríamos un poder estadístico razonable (>80%) para detectar una diferencia entre los grupos si inscribimos a 60 pacientes en total (es decir, correspondiente a n1=20 vs. n2=40). Debido al riesgo de que falten datos al aplicar un nuevo dispositivo, decidimos intentar incluir 100 pacientes en total.