Прогностическая полезность краткосрочного улучшения объективно измеренной физической активности при ревматоидном артрите (PUSIPA) (PUSIPA)

ВВЕДЕНИЕ Хроническая боль, усталость и снижение функциональных способностей являются проблемой для пациентов, страдающих ревматоидным артритом (РА). Примерно половина этой популяции пациентов сообщает о значительной боли, сильной утомляемости и ограничении повседневной активности, включая работоспособность, несмотря на комплексное противовоспалительное лечение [1, 2]. Пациенты с РА имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, как и пациенты с диабетом, а РА связан с повышенной смертностью [3, 4]. Физическая активность (ФА) снижает сердечно-сосудистый риск различными путями, включая повышение активности эндотелиальной синтазы оксида азота, увеличение кровотока и улучшение антиоксидантных механизмов [5]. Четвертым ведущим фактором риска смерти во всем мире является отсутствие физической активности, на которое приходится примерно 6% смертей [6].

ФА широко изучалась при РА, где применялись как анкеты для самоотчета, так и оценка, основанная на результатах, такая как акселерометрия [7-18]. Надежность акселерометрии хорошо известна [19, 20]; однако сообщения пациентов о ПА могут быть искажены при воспоминании и необъективной оценке. Исследования продемонстрировали лишь умеренную связь между самооценкой и показателями физической активности, основанными на результатах [9, 16].

Несколько исследований акселерометрии у пациентов с РА были проведены с частично противоречивыми результатами. Большинство исследований доказали, что пациенты с РА менее физически активны, чем здоровые люди из контрольной группы, и лишь небольшая часть пациентов с РА, по-видимому, выполняет рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) относительно уровня ежедневной физической активности [7, 10, 13-16, 18]. ]. Однако в небольшом количестве исследований не обнаружено различий между пациентами с РА и здоровыми людьми [12, 17]. В нескольких исследованиях изучались различия в ПА среди пациентов с РА в зависимости от активности заболевания. Все они обнаружили, что PA обратно коррелирует с активностью заболевания или баллом по индексу инвалидности Стэнфордского опросника для оценки здоровья (HAQ-DI) [7, 8, 11, 14, 16, 18]. Однако большинство этих исследований не позволяют сделать выводы о направлении наблюдаемых взаимосвязей с учетом применяемого дизайна исследования. Только два исследования (в том числе n=18 и n=30, всего 48 пациентов) были проспективными, оставляя этот вопрос относительно без ответа [14, 16].

Обоснование и доказательные исследования Сопутствующая фибромиалгия (ФМ) — это хронический болевой синдром, характеризующийся широко распространенной болью и болезненностью, часто сопровождающийся множественными симптомами со стороны различных систем органов. По оценкам, ФМ присутствует у 15–20% пациентов с РА [21–23]. Что касается РА, исследования ПА у пациентов с ФМ, оцененные с помощью акселерометрии, пришли к выводу, что пациенты с ФМ менее физически активны, чем здоровые люди из контрольной группы [24-28]. Как и пациенты с РА, лишь немногие пациенты с ФМ выполняют рекомендации ВОЗ относительно ежедневной физической активности, а предыдущее исследование показало, что пациенты с РА и сопутствующим ФМ имеют более высокие показатели активности заболевания (DAS28-CRP), чем отдельные пациенты с РА [29]. Насколько нам известно, ни в одном исследовании не изучалось влияние сопутствующей ФМ у пациентов с РА на ПА, измеренную с помощью акселерометрии, и реакцию на модифицирующее заболевание лечение.

Цели и гипотезы. Основная цель данного исследования – изучить прогностическую ценность немедленного изменения ПА в ответ на лечение среди пациентов с РА, начавших первое биологическое лечение (в соответствии с национальными рекомендациями по лечению Дании [32]). Основная гипотеза заключается в том, что ответ на биологическую терапию (определяемый как достижение DAS28-CRP<3,2) через 12-16 недель, в соответствии с датскими национальными рекомендациями [32]) можно предсказать на основе первоначального более высокого увеличения объективно измеренной ФА, измеренной с помощью акселерометра через неделю после начала первого биологического лечения, по сравнению с одной неделей до начала биологического лечения.

Вторичные цели заключаются в том, чтобы выяснить, влияет ли наличие сопутствующей ФМ (в соответствии с критериями ФМ 2016 г.), более высокие уровни СРБ (выше медианы) и чрезмерная утомляемость (BRAF ≥ 6) на возможный эффект ответа на ПА сразу после начала терапии. биологическая обработка (т.е. проверка взаимодействия между контекстуальным фактором и ПА-группой). Вторичные гипотезы заключаются в том, что сопутствующая ФМ, низкий уровень СРБ и чрезмерная утомляемость связаны с отсутствием улучшения объективных показателей ФА.

Мы также стремимся изучить связь между объективными показателями физической активности, показателями физической активности, функциональными способностями и утомляемостью с помощью стандартизированных опросников, посвященных конкретным заболеваниям. Наконец, мы хотим проверить, существуют ли какие-либо различия в отношении ФА, измеренной через неделю после начала биологической терапии, по сравнению с 3 месяцами биологической терапии.

Цели. Нашей основной целью будет сравнение влияния немедленного значительного улучшения объективно измеренной физической активности по сравнению с лицами без нее на долю пациентов, у которых впоследствии достигается низкая активность заболевания (DAS28-CRP < 3,2) по крайней мере через 12 недель. у пациентов с РА, начинающих первое биологическое лечение.

Кроме того, мы проверим наличие:

• Сопутствующая ФМ (согласно критериям 2016 г.) влияет на клинический ответ (т.е. взаимодействие между статусом ФМ и реакцией ПА)
• Более высокие уровни СРБ (выше медианы) влияют на клинический ответ (т. е. на взаимодействие между статусом СРБ и ответом ПА).
• Чрезмерная утомляемость (BRAF ≥ 6) влияет на клинический ответ (т. е. на взаимодействие между состоянием утомления и реакцией ФА).

Другие цели включают в себя:

• Сравнение между объективно измеренной ПА и ПА, сообщаемой самостоятельно (с помощью утвержденного стандартизированного опросника) на возможность прогнозирования ответа на лечение по крайней мере через 12 недель.
• Сравнить влияние немедленного значительного улучшения объективно измеренной физической активности по сравнению с лицами без нее на долю пациентов, которые впоследствии достигли ответа ACR 20%, 50% и 70%.
• Сравнить влияние немедленного значительного улучшения объективно измеренной физической активности по сравнению с лицами без нее на долю пациентов, которые впоследствии достигли улучшения, связанного с измерениями результатов, связанных с пациентом, включая HAQ-DI, оценки боли и усталости по ВАШ.

Дизайн исследования Исследование спроектировано как проспективное когортное исследование, в котором наблюдаются пациенты с РА, начиная с недели до начала применения их биологического препарата (исходный уровень; t = 0 недель) и до первой оценки результатов, по крайней мере, через 12 недель от исходного уровня.

Условия и источник данных Пациенты с РА, проходящие лечение в ревматических амбулаторных клиниках Эсбьерга и OUH, которые соответствуют утвержденным на национальном уровне критериям для начала биологического лечения и где были приняты такие решения о лечении (пациенты, лечащие ревматологов), последовательно приглашаются к участию в исследовании. Если принятие будет достигнуто и критерии включения и исключения будут удовлетворены, будет получено информированное согласие и пациенты будут включены в исследование. Планируется, что пациентов будут оценивать по физической активности в течение одной недели до начала биологической терапии и в течение следующей недели после начала биологической терапии. Через 12–16 недель участников исследования снова оценивают на предмет физической активности и активности заболевания.

Критерии отбора участников: Пациенты с РА (> 18 лет), которым предстоит лечение биологическим агентом и которые могут читать и понимать по-датски. Критерии исключения: пациенты с физическими недостатками (пациенты, зависящие от вспомогательных устройств при ходьбе), беременность, пациенты, получавшие кортикостероиды за две недели до и во время периода измерения движений, а также пациенты, которые в силу неграмотности или когнитивных нарушений не могут заполнить анкету.

Переменные и исход(ы) Клинические данные включают личные данные, оценку сопутствующей ФМ с помощью оценки ФМ в соответствии с критериями ФМ 2016 года [21], измерения ФА с помощью акселерометрии, самооценку ФМ, а также оценки активности заболевания, включая сообщения пациентов. показатели исходов (PROM), оценка утомляемости (с помощью многомерного опросника по усталости от ревматоидного артрита в Бристоле [BRAF-MDQ] [34]), клинические оценки и лабораторные данные. PA измеряется с помощью акселерометрии, где количественно определяется фактическая физическая активность пациентов. Время, когда участник лежит, сидит, стоит, ходит, бегает, ездит на велосипеде и плавает, фиксируется датчиком для каждого вида деятельности в течение периода измерения. Процент времени, в течение которого у субъекта проявляется MVPA; Таким образом, можно определить процент времени, в течение которого пациент находится в движении [т. е. ходьба, бег, езда на велосипеде или плавание]). MVPA измеряется до, через неделю и, наконец, через 3 месяца после начала биологической терапии. Мы определим соотношение MVPA MVPA ПОСЛЕ / MVPA ДО, где «после» отражает время, проведенное в MVPA через одну неделю после начала биологической обработки, а «до» относится к времени, проведенному в MVPA за одну неделю до начала биологической обработки. Мы определяем коэффициент MVPA > верхнего тертиля когорты как представляющий высокий коэффициент MVPA.

Предикторы Для первичной прогностической модели основной переменной воздействия будет соотношение MVPA, измеряемое как MVPA ПОСЛЕ / MVPA ДО, отражающее время, проведенное в MVPA через 1 неделю после и до начала биологического лечения. Пациенты будут разделены на две группы на основе верхнего тертильного значения коэффициента MVPA. Участники исследования, у которых улучшение соответствует верхнему тертилю соотношения MVPA, будут считаться «улучшившими ПА», тогда как другие пациенты будут считаться «неудачниками ПА».

Источники данных и измерения Датчик под названием «SENS motion» будет прикреплен к левому бедру пациента для оценки движения. SENS motion — это небольшое устройство, которое измеряет фактическую физическую активность пациентов. Время, в течение которого субъект лежит, сидит, стоит, ходит, бежит, ездит на велосипеде и плавает, фиксируется датчиком для каждого вида деятельности в течение периода измерения. Таким образом получается обзор фактической физической активности пациентов [35, 36].

Планируется, что всех включенных пациентов будут оценивать движения в течение трех периодов продолжительностью по одной неделе каждый. Аппарат «SENS motion» будет прикреплен к пациентам за неделю до начала биологического лечения, определяющего период номер один. Второй период определяется временем начала биологической обработки и в течение следующей недели. После этого устройство движения SENS будет отсоединено. Через 3 месяца к левому бедру пациента прикрепляют другое устройство SENS, генерирующее данные о фактическом движении, как объяснялось ранее. Окончательный сбор данных завершают через 1 неделю после планового визита в ревматологическую поликлинику и осуществляют отсоединение двигательного устройства SENS.

Перед подключением устройства Sens motion все участники исследования должны будут заполнить международный опросник физической активности (IPAQ), который представляет собой стандартизированный и проверенный инструмент измерения физической активности [37]. Пациенты заполняют анкету перед началом биологической терапии, при первом отсоединении устройства Sens-motion (через одну неделю биологического лечения) и через 3 месяца наблюдения. Кроме того, все пациенты при включении в исследование и через 3 месяца наблюдения будут проверены на наличие сопутствующей фибромиалгии в соответствии с критериями 2016 года. До и через 12 недель после начала биологической терапии пациенты заполняют стандартные опросники, используемые для оценки ответа на лечение у пациентов с РА, и будут выполнены расчеты DAS28-CRP. Анкеты включают оценки HAQ-DI и VAS относительно боли, усталости и общего самочувствия. Кроме того, для более тщательной оценки уровня утомляемости пациенты одновременно заполняют BRAF-MDQ [34]. Наконец, все пациенты при включении будут оценены на предмет потенциальных искажающих факторов, как указано ранее.

В зависимости от процента времени, когда у пациента проявляется MVPA; это процент времени, в течение которого пациент находится в движении (т. е. ходит, бегает, ездит на велосипеде или плавает) в течение одной недели до начала биологической терапии и в течение следующей недели после начала биологической терапии (т. е. MVPAAFTER / MVPA ДО), когда пациенты будут быть дихотомизированы в группы, основанные, как объяснялось ранее.

Соображения относительно мощности и размера выборки

Основываясь на более ранних исследованиях [14, 16], мы ожидаем, что у пациентов, достигших низкой активности заболевания, будет наблюдаться увеличение времени MVPA, однако неизвестно, произойдет ли это в течение одной недели после начала лечения. Как объяснялось ранее, подобные исследования никогда не проводились, поэтому не проводился формализованный расчет мощности и размера выборки. Однако если предположить, что в среднем две трети пациентов с РА реагируют на биологические препараты (независимо от прогностического фенотипа), мы имеем ptotal = 2/3 ptotal = (w1 × p1 + w2 × p2) / (w1 + w2)

Предполагая, что почти все пациенты (скажем, p1=90%) с немедленным ответом на ПА через 1 неделю (33% от общей выборки) достигнут низкой активности заболевания через 12-16 недель, что соответствует p2=55% добиться низкой активности заболевания в другой группе (67% выборки). Исходя из этого, мы подсчитали, что у нас будет разумная статистическая мощность (> 80%) для обнаружения различий между группами, если мы наберем в общей сложности 60 пациентов (т. е. что соответствует n1=20 по сравнению с n2=40). Из-за риска потери данных в результате применения нового устройства мы решили включить в общей сложности 100 пациентов.