NAPO - 乏精子症に対する新たなアプローチ (NAPO)

不妊症は世界的に共通の問題であり、精液の質の低下が全症例の最大 40% の原因となっています。 有病率が高いにもかかわらず、現在、不妊男性の精液の質を改善するための治療選択肢は非常に限られています。 代わりに、ほぼすべての不妊カップルは、不妊の原因とは関係なく、授精または生殖補助医療 (ART) によって治療されます。 ART は非常に成功していますが、高価であり、侵襲的な方法論としばしば数か月にわたるホルモン治療の必要性により、女性パートナーの治療負担が大きくなります。

RANKL は核因子カッパベータ受容体活性化因子 (RANK) のリガンドであり、その経路は骨代謝の調節において重要な役割を果たしています。 破骨細胞前駆体上のRANKLとRANKの結合は、破骨細胞の成熟と活性化を誘導し、それによって骨吸収を刺激し、細胞周期、つまり増殖、分化、アポトーシスを調節します。 オステオプロテゲリン (OPG) は、RANKL に結合することで RANKL-RANK 相互作用を制御し、RANK の活性化を阻害して破骨細胞の分化と活性化を妨げる分泌型デコイ受容体です。

デノスマブは、商品名 Prolia® および Xgeva® として世界中で何百万人もの患者に使用されている薬剤で、RANKL 経路を阻害し、骨粗鬆症および骨転移の治療に使用されています。 この薬の作用機序はRANKLを阻害し、破骨細胞の活性化を低下させることで骨吸収を阻害します。 これにより、骨密度（BMD）の損失が減少し、骨損失のリスクが減少し、それによって骨折や骨粗鬆症のリスクが減少します。 デノスマブは、女性と男性の両方にとって安全で効果的な薬であることがいくつかの臨床研究で示されており、長年にわたって男女で臨床使用されています。 デノスマブには催奇形性作用があるため、男性の骨粗鬆症の治療薬としてこの薬が承認される前に、サルと健康な男性の両方を対象とした薬物動態研究が行われました。 これらの研究は、精液中のデノスマブ濃度が妊婦との性交中に胎児にリスクをもたらさないこと、したがって胎児感染のリスクがないため、不妊症の適応症として示唆されている用途に安全に使用できることを示しました。

これを考慮して、我々の研究グループは、ヒト精巣生殖細胞株およびヒト精巣組織のエクスビボ「ハンギングドロップ」培養物におけるデノスマブの効果を調査した。 デノスマブによる治療はどちらの場合も生殖細胞の増殖を増加させました。これは、デノスマブ治療が生殖細胞のアポトーシスを減少させることによって精子生産に有益な効果をもたらす可能性があることを示しています。 これにより、全体的に健康で併存疾患のない 12 人の不妊男性を対象としたパイロット介入研究が行われました。 男性はデノスマブ60 mgの単回皮下投与（皮下）で治療された。 この研究では、RANKL阻害に対する反応が悪いか、非常に有益であることが示されました。 これは興味深い発見であり、不妊男性の一部のみがデノスマブ治療を提供されるべきであり、この一部の有益な反応者は、理想的には治療開始前に簡単にアクセスできるバイオマーカーに基づいて特定されるべきであることを示しています。 この知識に基づいて、我々は現在、血清AMHによって選択されたが、すでに精子濃度が高い不妊男性において、デノスマブによる治療が精液の質を改善できるかどうかを検討するために、ランダム化比較試験「First In Treating Male 不妊」(FITMI)を実施している。それは少なくとも200万/mLです。 これは重要な研究ですが、残念ながら、この点で最も脆弱な精子濃度が 200 万/mL 未満の人々に対する解決策が欠けています。 したがって、絶望的な状況に貴重な選択肢を提供するために、精子濃度が 200 万 / mL 未満の個人の特有の懸念に対処するランダム化比較試験が必要です。

NAPO は、単施設、スポンサー研究者主導のプラセボ対照二重盲検ランダム化試験です。 スクリーニング手順が正常に完了した後、被験者はデノスマブ 60 mg 皮下投与のいずれかを受けるよう 2:1 の方法で無作為に割り当てられます。またはプラセボ。 この研究は、デンマーク、コペンハーゲンのヘルレブにあるコペンハーゲン大学病院のトランスレーショナル内分泌部門で実施されます。

II 型過誤の回避力を両側 5% 有意水準で 80% (1-β) に設定すると、各調査群に 2:1 で割り当てられた 42 人の男性が、精子濃度の違いを検出する必要があります。主要評価結果における介入群とプラセボ群の間は 100%。 一次分析は共分散分析であり、80 日目の測定値が最初は粗値として分析されますが、ベースラインにも調整されます。