NAPO - Novel Approach for Oligospermia (NAPO)

Infertilitet er et almindeligt problem globalt, og nedsat sædkvalitet er ansvarlig for op til 40 % af alle tilfælde. På trods af den høje prævalens er der i øjeblikket kun meget begrænsede behandlingsmuligheder for at forbedre sædkvaliteten for infertile mænd. I stedet behandles næsten alle infertile par med inseminationer eller assisterede reproduktionsteknikker (ART'er) uafhængigt af infertilitetens ætiologi. ART er meget succesrige, men dyre og forbundet med en betydelig behandlingsbyrde for den kvindelige partner på grund af den invasive metode og behovet for hormonbehandling ofte i flere måneder.

RANKL er en ligand for receptoraktivatoren af ​​nuklear faktor kappa beta (RANK), og deres vej spiller en fremtrædende rolle i reguleringen af ​​knoglemetabolisme. Bindingen af ​​RANKL til RANK på osteoklastprækursorer inducerer osteoklastmodning og -aktivering og stimulerer derved knogleresorption og regulerer cellecyklus, dvs. proliferation, differentiering og apoptose. Osteoprotegerin (OPG) er en udskilt lokkereceptor, der kontrollerer RANKL-RANK-interaktion ved at binde RANKL og hæmmer aktivering af RANK og forhindrer osteoklastdifferentiering og -aktivering.

Denosumab, et lægemiddel, der bruges i millioner af patienter verden over under handelsnavnene Prolia® og Xgeva®, hæmmer RANKL-vejen og bruges til at behandle osteoporose og knoglemetastaser. Lægemidlets virkningsmekanisme hæmmer RANKL og hæmmer dermed knogleresorption gennem reduceret osteoklastaktivering. Dette reducerer tabet af knoglemineraltæthed (BMD), hvilket mindsker risikoen for knogletab og dermed risikoen for knoglebrud og knogleskørhed. Denosumab har i flere kliniske studier vist sig at være et sikkert og effektivt lægemiddel hos både kvinder og mænd og har været i klinisk brug hos begge køn i mange år. Da Denosumab har en teratogene effekt, blev farmakokinetiske undersøgelser hos både aber og raske mænd udført før godkendelse af lægemidlet som behandling af osteoporose hos mænd. Disse undersøgelser viste, at Denosumab-koncentrationen i sæd ikke udgør en risiko for fosteret under samleje med den gravide kvinde og derfor er sikker at bruge til den foreslåede infertilitetsindikation, da der ikke er nogen risiko for føtal overførsel.

I lyset af dette har vores forskningsgruppe undersøgt effekten af ​​denosumab i humane testikel-kimcellelinjer såvel som i humant testikelvæv ex vivo "hanging drop"-kulturer. Behandling med denosumab øgede i begge tilfælde spredningen af ​​kønscellerne, hvilket er en indikator for, at denosumab-behandling potentielt gavnlig effekt på sædproduktionen ved at reducere apoptose i kønscellerne. Dette førte til et pilotinterventionsstudie af 12 infertile mænd, som generelt var raske og uden følgesygdomme. Mændene blev behandlet med en enkeltdosis på 60 mg denosumab subkutant (s.c.). Undersøgelsen viste, at responsen på RANKL-hæmning enten var dårlig eller yderst gavnlig. Dette var et interessant fund og indikerer, at kun en brøkdel af infertile mænd bør tilbydes denosumab-behandling, og denne brøkdel af gavnlige respondere bør ideelt set identificeres baseret på en let tilgængelig biomarkør før påbegyndelse af behandlingen. På baggrund af denne viden gennemfører vi i øjeblikket et randomiseret kontrolleret forsøg, "First In Treating Male Infertility" (FITMI), for at undersøge, om behandling med denosumab kan forbedre sædkvaliteten hos infertile mænd, som er udvalgt af serum AMH, men som allerede har en sædkoncentration. det er mindst 2 millioner/ml. Dette er en vigtig undersøgelse, men desværre udelader den en løsning for dem med sædkoncentrationer under 2 millioner/ml, som er de mest sårbare i denne henseende. Derfor er der behov for et randomiseret kontrolleret forsøg, der adresserer de specifikke bekymringer hos personer med sædkoncentrationer under 2 millioner/ml for at give en værdifuld mulighed i en ellers håbløs situation.

NAPO er et enkeltcenter, sponsor-investigator-initieret, placebo-kontrolleret, dobbeltblindet randomiseret forsøg. Efter vellykket afslutning af screeningsprocedurer vil forsøgspersoner blive randomiseret på en 2:1 måde til at modtage enten denosumab 60 mg s.c. eller placebo. Undersøgelsen vil blive udført på Afdelingen for Translationel Endokrinologi, Københavns Universitetshospital, Herlev, København, Danmark.

Med evnen til at undgå en type II-fejl sat til 80 % (1-β) ved et tosidet 5 % signifikansniveau, er der behov for 42 mænd tildelt 2:1 i hver af undersøgelsesarme for at påvise en forskel i sædkoncentration af 100 % mellem intervention og placebogruppe i det primære resultat. Den primære analyse vil være en kovariansanalyse, hvor dag 80 målinger analyseres, i første omgang som råværdier, men også justeret på basislinjen.