NAPO – nowatorskie podejście do oligospermii (NAPO)

Niepłodność jest powszechnym problemem na całym świecie, a upośledzona jakość nasienia odpowiada za aż 40% wszystkich przypadków. Pomimo dużej częstości występowania, obecnie możliwości leczenia poprawiającego jakość nasienia u niepłodnych mężczyzn są bardzo ograniczone. Zamiast tego prawie wszystkie niepłodne pary są leczone za pomocą inseminacji lub technik wspomaganego rozrodu (ART), niezależnie od etiologii niepłodności. ART są bardzo skuteczne, ale drogie i wiążą się ze znacznym obciążeniem terapeutycznym partnerki ze względu na inwazyjną metodologię i konieczność leczenia hormonalnego często przez kilka miesięcy.

RANKL jest ligandem aktywatora receptora czynnika jądrowego kappa beta (RANK), a jego szlak odgrywa znaczącą rolę w regulacji metabolizmu kości. Wiązanie RANKL z RANK na prekursorach osteoklastów indukuje dojrzewanie i aktywację osteoklastów, stymulując w ten sposób resorpcję kości i reguluje cykl komórkowy, tj. Proliferację, różnicowanie i apoptozę. Osteoprotegeryna (OPG) jest wydzielanym receptorem wabikowym, który kontroluje interakcję RANKL-RANK poprzez wiązanie RANKL i hamowanie aktywacji RANK oraz zapobieganie różnicowaniu i aktywacji osteoklastów.

Denosumab, lek stosowany u milionów pacjentów na całym świecie pod nazwami handlowymi Prolia® i Xgeva®, hamuje szlak RANKL i jest stosowany w leczeniu osteoporozy i przerzutów do kości. Mechanizm działania leku hamuje RANKL, a tym samym hamuje resorpcję kości poprzez zmniejszoną aktywację osteoklastów. Zmniejsza to utratę gęstości mineralnej kości (BMD), co zmniejsza ryzyko utraty masy kostnej, a tym samym ryzyko złamań i osteoporozy. W kilku badaniach klinicznych wykazano, że denosumab jest lekiem bezpiecznym i skutecznym zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn, i od wielu lat jest stosowany klinicznie u obu płci. Ponieważ denosumab ma działanie teratogenne, przed zatwierdzeniem leku do leczenia osteoporozy u mężczyzn przeprowadzono badania farmakokinetyczne zarówno na małpach, jak i u zdrowych mężczyzn. Badania te wykazały, że stężenie denosumabu w nasieniu nie stwarza ryzyka dla płodu podczas stosunku płciowego z kobietą w ciąży i dlatego jest bezpieczny w stosowaniu w sugerowanych wskazaniach dotyczących niepłodności, ponieważ nie istnieje ryzyko przeniesienia na płód.

W świetle tego nasza grupa badawcza zbadała wpływ denosumabu na ludzkie linie komórek rozrodczych jąder, jak również na hodowle „wiszących kropli” ludzkiej tkanki jądra ex vivo. Leczenie denosumabem w obu przypadkach zwiększyło proliferację komórek rozrodczych, co wskazuje, że leczenie denosumabem może potencjalnie korzystnie wpływać na wytwarzanie nasienia poprzez zmniejszenie apoptozy w komórkach rozrodczych. Doprowadziło to do pilotażowego badania interwencyjnego z udziałem 12 niepłodnych mężczyzn, którzy byli ogólnie zdrowi i nie mieli chorób współistniejących. Mężczyzn podawano podskórnie pojedynczą dawką 60 mg denosumabu (s.c.). Badanie wykazało, że odpowiedź na hamowanie RANKL była albo zła, albo bardzo korzystna. Było to interesujące odkrycie i wskazuje, że jedynie ułamkowi niepłodnych mężczyzn należy zaproponować leczenie denosumabem, a w idealnym przypadku ta część pacjentów, którzy pozytywnie zareagowali, powinna zostać zidentyfikowana na podstawie łatwo dostępnego biomarkera przed rozpoczęciem leczenia. W oparciu o tę wiedzę prowadzimy obecnie randomizowane, kontrolowane badanie „First In Treating Male Infertility” (FITMI), aby sprawdzić, czy leczenie denosumabem może poprawić jakość nasienia u niepłodnych mężczyzn, którzy zostali wybrani na podstawie AMH w surowicy, ale mają już stężenie w plemnikach czyli co najmniej 2 miliony/ml. To ważne badanie, ale niestety pozostawia rozwiązanie dla osób ze stężeniem plemników poniżej 2 milionów/ml, które są pod tym względem najbardziej podatne. Dlatego istnieje potrzeba przeprowadzenia randomizowanego, kontrolowanego badania, które uwzględniłoby szczególne obawy osób ze stężeniem plemników poniżej 2 milionów/ml, aby zapewnić cenną opcję w sytuacji, która w przeciwnym razie byłaby beznadziejna.

NAPO jest jednoośrodkowym, zainicjowanym przez sponsora badacza, kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą. Po pomyślnym zakończeniu procedur przesiewowych uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej denosumab w dawce 60 mg podskórnie. lub placebo. Badanie zostanie przeprowadzone na Oddziale Endokrynologii Translacyjnej Szpitala Uniwersyteckiego w Kopenhadze w Herlev w Kopenhadze w Danii.

Przy możliwości uniknięcia błędu typu II ustawionej na 80% (1-β) przy dwustronnym poziomie istotności 5%, potrzebnych jest 42 mężczyzn w stosunku 2:1 w każdym z ramion badania, aby wykryć różnicę w stężeniu plemników 100% pomiędzy grupą interwencyjną a grupą placebo w głównym wyniku. Podstawową analizą będzie analiza kowariancji, w której analizowane są pomiary z dnia 80, początkowo jako wartości surowe, ale również skorygowane w stosunku do wartości wyjściowych.