NAPO - Nova abordagem para oligospermia (NAPO)

A infertilidade é um problema comum em todo o mundo e a qualidade prejudicada do sémen é responsável por até 40% de todos os casos. Apesar da elevada prevalência, existem actualmente apenas opções de tratamento muito limitadas para melhorar a qualidade do sémen em homens inférteis. Em vez disso, quase todos os casais inférteis são tratados com inseminações ou técnicas de reprodução assistida (TARV), independentemente da etiologia da infertilidade. Os TARV são muito bem-sucedidos, mas são caros e estão associados a uma carga de tratamento significativa para a parceira devido à metodologia invasiva e à necessidade de tratamento hormonal, muitas vezes durante vários meses.

RANKL é um ligante para o ativador do receptor do fator nuclear kappa beta (RANK), e sua via desempenha um papel proeminente na regulação do metabolismo ósseo. A ligação de RANKL a RANK em precursores de osteoclastos induz a maturação e ativação de osteoclastos, estimulando assim a reabsorção óssea e regula o ciclo celular, isto é, proliferação, diferenciação e apoptose. A osteoprotegerina (OPG) é um receptor chamariz secretado que controla a interação RANKL-RANK ligando-se ao RANKL e inibindo a ativação do RANK e prevenindo a diferenciação e ativação dos osteoclastos.

O denosumab, um medicamento utilizado em milhões de pacientes em todo o mundo sob os nomes comerciais Prolia® e Xgeva®, inibe a via RANKL e é utilizado para tratar a osteoporose e metástases ósseas. O mecanismo de ação da droga inibe o RANKL e, portanto, inibe a reabsorção óssea através da redução da ativação dos osteoclastos. Isto reduz a perda de densidade mineral óssea (DMO), o que reduz o risco de perda óssea e, portanto, o risco de fratura e osteoporose. O denosumab demonstrou em vários estudos clínicos ser um medicamento seguro e eficaz tanto em mulheres como em homens e tem sido utilizado clinicamente em ambos os sexos há muitos anos. Como o Denosumabe tem efeito teratogênico, estudos farmacocinéticos em macacos e homens saudáveis ​​foram realizados antes da aprovação do medicamento como tratamento para a osteoporose em homens. Estes estudos demonstraram que a concentração de Denosumab no sémen não representa um risco para o feto durante a relação sexual com a mulher grávida e, portanto, é seguro para utilização na indicação de infertilidade sugerida, uma vez que não há risco de transmissão fetal.

À luz disso, nosso grupo de pesquisa investigou o efeito do denosumabe em linhagens de células germinativas testiculares humanas, bem como em culturas de "gotas suspensas" ex vivo de tecido testicular humano. O tratamento com denosumab aumentou em ambos os casos a proliferação das células germinais, o que é um indicador de que o tratamento com denosumab tem um potencial efeito benéfico na produção de esperma, reduzindo a apoptose nas células germinativas. Isto levou a um estudo piloto de intervenção com 12 homens inférteis que eram globalmente saudáveis ​​e sem comorbilidades. Os homens foram tratados com dose única de 60 mg de denosumabe por via subcutânea (s.c.). O estudo mostrou que a resposta à inibição do RANKL foi ruim ou altamente benéfica. Esta foi uma descoberta interessante e indica que apenas uma fracção de homens inférteis deveria receber tratamento com denosumab e esta fracção de respondedores benéficos deveria idealmente ser identificada com base num biomarcador facilmente acessível antes do início do tratamento. Com base neste conhecimento, estamos actualmente a realizar um ensaio clínico randomizado, "First In Treating Male Infertility" (FITMI), para explorar se o tratamento com denosumab pode melhorar a qualidade do sémen em homens inférteis que são seleccionados pelo AMH sérico, mas já têm uma concentração de espermatozoides isso é pelo menos 2 milhões/mL. Este é um estudo importante, mas infelizmente deixa de fora uma solução para aqueles com concentração de espermatozoides abaixo de 2 milhões/mL, que são os mais vulneráveis ​​nesse aspecto. Portanto, há necessidade de um ensaio clínico randomizado que aborde as preocupações específicas de indivíduos com concentrações de espermatozóides abaixo de 2 milhões/mL para fornecer uma opção valiosa em uma situação que de outra forma seria desesperadora.

O NAPO é um ensaio randomizado duplo-cego, de centro único, iniciado pelo patrocinador-investigador, controlado por placebo. Após a conclusão bem-sucedida dos procedimentos de triagem, os indivíduos serão randomizados de forma 2:1 para receber denosumabe 60 mg s.c. ou um placebo. O estudo será realizado na Divisão de Endocrinologia Translacional do Hospital Universitário de Copenhague, Herlev, Copenhague, Dinamarca.

Com o poder de evitar um erro tipo II definido para 80% (1-β) em um nível de significância bilateral de 5%, são necessários 42 homens alocados 2:1 em cada um dos braços de investigação para detectar uma diferença na concentração espermática de 100% entre intervenção e grupo placebo no desfecho primário. A análise primária será uma análise de covariância na qual as medições do dia 80 serão analisadas, inicialmente como valores brutos, mas também ajustados na linha de base.