NAPO - 과정자증에 대한 새로운 접근 방식 (NAPO)

불임은 전 세계적으로 흔한 문제이며 정액의 질 저하가 전체 사례의 최대 40%를 차지합니다. 높은 유병률에도 불구하고 현재 불임 남성의 정액 품질을 개선하기 위한 치료 옵션은 매우 제한적입니다. 대신, 거의 모든 불임 부부는 불임의 원인과 관계없이 수정이나 보조 생식 기술(ART)로 치료를 받습니다. ART는 매우 성공적이지만 비용이 많이 들고 침습적 방법과 종종 몇 달 동안 호르몬 치료가 필요하기 때문에 여성 파트너의 상당한 치료 부담과 관련이 있습니다.

RANKL은 핵인자 카파 베타(RANK)의 수용체 활성화제에 대한 리간드이며, 그 경로는 골 대사 조절에 중요한 역할을 합니다. 파골세포 전구체의 RANK에 대한 RANKL의 결합은 파골세포 성숙 및 활성화를 유도하여 골흡수를 자극하고 세포주기, 즉 증식, 분화 및 세포사멸을 조절합니다. OPG(Osteoprotegerin)는 RANKL과 결합하여 RANKL-RANK 상호작용을 제어하고 RANK의 활성화를 억제하고 파골세포의 분화 및 활성화를 방지하는 분비된 미끼 수용체입니다.

Prolia® 및 Xgeva®라는 상품명으로 전 세계 수백만 명의 환자에게 사용되는 약물인 Denosumab은 RANKL 경로를 억제하고 골다공증 및 뼈 전이를 치료하는 데 사용됩니다. 약물의 작용 기전은 RANKL을 억제하여 파골세포 활성화 감소를 통해 골흡수를 억제합니다. 이는 골밀도(BMD)의 손실을 줄여 뼈 손실의 위험을 줄여 골절 및 골다공증의 위험을 감소시킵니다. 데노수맙은 여러 임상 연구에서 여성과 남성 모두에게 안전하고 효과적인 약물인 것으로 나타났으며 수년 동안 남녀 모두에게 임상적으로 사용되어 왔습니다. 데노수맙은 기형 유발 효과가 있기 때문에 남성의 골다공증 치료제로 승인되기 전에 원숭이와 건강한 남성 모두를 대상으로 약동학 연구가 수행되었습니다. 이들 연구는 정액 내 데노수맙 농도가 임신부와의 성관계 중 태아에 위험을 초래하지 않으며, 따라서 태아 전염 위험이 없기 때문에 제안된 불임 적응증에 사용하는 것이 안전하다는 것을 보여주었습니다.

이에 비추어, 우리 연구 그룹은 인간 고환 생식 세포주뿐만 아니라 생체 외 "매달린 드롭" 배양 인간 고환 조직에서 데노수맙의 효과를 조사했습니다. 데노수맙 치료는 두 경우 모두 배세포의 증식을 증가시켰는데, 이는 데노수맙 치료가 배세포의 세포사멸을 감소시켜 정자 생산에 잠재적으로 유익한 효과가 있다는 지표입니다. 이로 인해 전반적으로 건강하고 동반 질환이 없는 12명의 불임 남성을 대상으로 한 파일럿 개입 연구가 시작되었습니다. 남성들은 60mg의 데노수맙 피하(s.c.)를 단회 투여받아 치료를 받았습니다. 이 연구는 RANKL 억제에 대한 반응이 나쁘거나 매우 유익한 것으로 나타났습니다. 이는 흥미로운 발견이었으며 불임 남성의 일부만이 데노수맙 치료를 받아야 하며 이 유익한 반응자 중 이 부분은 이상적으로는 치료 시작 전에 쉽게 접근할 수 있는 바이오마커를 기반으로 식별되어야 함을 나타냅니다. 이러한 지식을 바탕으로 우리는 현재 혈청 AMH로 선정되었지만 이미 정자 농도가 있는 불임 남성에게 데노수맙 치료가 정액의 질을 향상시킬 수 있는지 여부를 알아보기 위해 무작위 대조 시험인 "First In Treating Male Infertility"(FITMI)를 진행하고 있습니다. 최소 200만/mL입니다. 이는 중요한 연구이지만, 안타깝게도 이와 관련하여 가장 취약한 정자 농도가 200만/mL 미만인 사람들을 위한 해결책이 빠져 있습니다. 따라서, 희망이 없는 상황에서 귀중한 옵션을 제공하기 위해 정자 농도가 200만/mL 미만인 개인의 특정 우려 사항을 다루는 무작위 대조 시험이 필요합니다.

NAPO는 단일 센터, 후원자-시험자 시작, 위약 대조, 이중 맹검 무작위 시험입니다. 스크리닝 절차가 성공적으로 완료된 후, 피험자는 2:1 방식으로 무작위 배정되어 데노수맙 60 mg s.c. 아니면 위약. 이번 연구는 덴마크 코펜하겐 헤르레프(Herlev)에 위치한 코펜하겐 대학병원 중개내분비학과에서 수행될 예정이다.

양측 5% 유의 수준에서 제2종 오류를 방지할 수 있는 검정력을 80%(1-β)로 설정한 경우 각 조사 부문에 2:1로 할당된 42명의 남성이 정자 농도의 차이를 감지하는 데 필요합니다. 1차 결과에서 중재군과 위약군 간 100%. 1차 분석은 80일 측정값을 처음에는 원유 값으로 분석하고 기준선에 따라 조정하는 공분산 분석입니다.