NAPO: nuevo enfoque para la oligospermia (NAPO)

La infertilidad es un problema común a nivel mundial y la mala calidad del semen es responsable de hasta el 40% de todos los casos. A pesar de la alta prevalencia, actualmente existen opciones de tratamiento muy limitadas para mejorar la calidad del semen en hombres infértiles. En cambio, casi todas las parejas infértiles son tratadas con inseminaciones o técnicas de reproducción asistida (TRA) independientemente de la etiología de la infertilidad. Los ART son muy exitosos pero costosos y están asociados con una carga de tratamiento significativa para la pareja femenina debido a la metodología invasiva y la necesidad de tratamiento hormonal que a menudo dura varios meses.

RANKL es un ligando para el receptor activador del factor nuclear kappa beta (RANK), y su vía desempeña un papel destacado en la regulación del metabolismo óseo. La unión de RANKL a RANK en los precursores de osteoclastos induce la maduración y activación de los osteoclastos, estimulando así la resorción ósea y regula el ciclo celular, es decir, la proliferación, diferenciación y apoptosis. La osteoprotegerina (OPG) es un receptor señuelo secretado que controla la interacción RANKL-RANK uniéndose a RANKL e inhibe la activación de RANK y previene la diferenciación y activación de osteoclastos.

Denosumab, un fármaco utilizado en millones de pacientes en todo el mundo con los nombres comerciales Prolia® y Xgeva®, inhibe la vía RANKL y se utiliza para tratar la osteoporosis y las metástasis óseas. El mecanismo de acción del fármaco inhibe RANKL y, por tanto, inhibe la resorción ósea mediante la reducción de la activación de los osteoclastos. Esto reduce la pérdida de densidad mineral ósea (DMO), lo que reduce el riesgo de pérdida ósea y, por tanto, el riesgo de fractura y osteoporosis. En varios estudios clínicos se ha demostrado que denosumab es un fármaco seguro y eficaz tanto en mujeres como en hombres y se ha utilizado clínicamente en ambos sexos durante muchos años. Dado que Denosumab tiene un efecto teratogénico, se realizaron estudios farmacocinéticos tanto en monos como en hombres sanos antes de la aprobación del fármaco como tratamiento para la osteoporosis en hombres. Estos estudios demostraron que la concentración de Denosumab en el semen no representa un riesgo para el feto durante las relaciones sexuales con la mujer embarazada y, por lo tanto, es seguro de usar para la indicación de infertilidad sugerida, ya que no hay riesgo de transmisión fetal.

A la luz de esto, nuestro grupo de investigación ha investigado el efecto de denosumab en líneas de células germinales testiculares humanas, así como en cultivos de "gotas colgantes" de tejido testicular humano ex vivo. El tratamiento con denosumab aumentó en ambos casos la proliferación de las células germinales, lo que es un indicador de que el tratamiento con denosumab tiene un posible efecto beneficioso sobre la producción de espermatozoides al reducir la apoptosis en las células germinales. Esto llevó a un estudio de intervención piloto de 12 hombres infértiles que en general estaban sanos y sin comorbilidades. Los hombres fueron tratados con una dosis única de 60 mg de denosumab subcutáneo (s.c.). El estudio demostró que la respuesta a la inhibición de RANKL fue mala o muy beneficiosa. Este fue un hallazgo interesante e indica que solo a una fracción de los hombres infértiles se les debe ofrecer tratamiento con denosumab y, idealmente, esta fracción de respondedores beneficiosos debería identificarse basándose en un biomarcador de fácil acceso antes de iniciar el tratamiento. Con este conocimiento, actualmente estamos llevando a cabo un ensayo controlado aleatorio, "Primero en el tratamiento de la infertilidad masculina" (FITMI), para explorar si el tratamiento con denosumab puede mejorar la calidad del semen en hombres infértiles seleccionados por AMH en suero, pero que ya tienen una concentración de esperma. es decir, al menos 2 millones/ml. Este es un estudio importante, pero desafortunadamente deja de lado una solución para aquellos con una concentración de espermatozoides inferior a 2 millones/mL, que son los más vulnerables a este respecto. Por lo tanto, existe la necesidad de realizar un ensayo controlado aleatorio que aborde las preocupaciones específicas de las personas con concentraciones de esperma inferiores a 2 millones/ml para proporcionar una opción valiosa en una situación que de otro modo sería desesperada.

NAPO es un ensayo aleatorio doble ciego, controlado con placebo, iniciado por un investigador-patrocinador y de un solo centro. Una vez completados con éxito los procedimientos de detección, los sujetos serán asignados al azar en proporción 2:1 para recibir denosumab 60 mg s.c. o un placebo. El estudio se llevará a cabo en la División de Endocrinología Traslacional del Hospital Universitario de Copenhague, Herlev, Copenhague, Dinamarca.

Con el poder para evitar un error tipo II establecido en 80% (1-β) con un nivel de significancia bilateral del 5%, se necesitan 42 hombres asignados 2:1 en cada uno de los brazos de investigación para detectar una diferencia en la concentración de esperma de 100% entre el grupo de intervención y placebo en el resultado primario. El análisis principal será un análisis de covarianza en el que se analizan las mediciones del día 80, inicialmente como valores brutos pero también ajustados a la línea de base.