NAPO – nový přístup pro oligospermii (NAPO)

Neplodnost je celosvětově častým problémem a zhoršená kvalita spermatu je zodpovědná až za 40 % všech případů. Navzdory vysoké prevalenci existují v současnosti pouze velmi omezené možnosti léčby pro zlepšení kvality spermatu u neplodných mužů. Místo toho jsou téměř všechny neplodné páry léčeny inseminacemi nebo technikami asistované reprodukce (ART) nezávisle na etiologii neplodnosti. ART jsou velmi úspěšné, ale drahé a spojené s významnou léčebnou zátěží partnerky z důvodu invazivní metodiky a nutnosti hormonální léčby často i několik měsíců.

RANKL je ligandem receptorového aktivátoru jaderného faktoru kappa beta (RANK) a jejich dráha hraje významnou roli v regulaci kostního metabolismu. Vazba RANKL na RANK na prekurzorech osteoklastů indukuje zrání a aktivaci osteoklastů, čímž stimuluje kostní resorpci a reguluje buněčný cyklus, tj. proliferaci, diferenciaci a apoptózu. Osteoprotegerin (OPG) je secernovaný návnadový receptor, který řídí interakci RANKL-RANK vazbou na RANKL a inhibuje aktivaci RANK a brání diferenciaci a aktivaci osteoklastů.

Denosumab, lék používaný u milionů pacientů po celém světě pod obchodními názvy Prolia® a Xgeva®, inhibuje dráhu RANKL a používá se k léčbě osteoporózy a kostních metastáz. Mechanismus účinku léku inhibuje RANKL a tím inhibuje kostní resorpci prostřednictvím snížené aktivace osteoklastů. To snižuje ztrátu minerální hustoty kostí (BMD), což snižuje riziko ztráty kostní hmoty a tím i riziko zlomenin a osteoporózy. Denosumab se v několika klinických studiích ukázal jako bezpečný a účinný lék u žen i mužů a již řadu let se klinicky používá u obou pohlaví. Protože denosumab má teratogenní účinek, byly před schválením léku k léčbě osteoporózy u mužů provedeny farmakokinetické studie jak u opic, tak u zdravých mužů. Tyto studie ukázaly, že koncentrace denosumabu ve spermatu nepředstavuje riziko pro plod během pohlavního styku s těhotnou ženou, a proto je bezpečné použití pro navrhovanou indikaci neplodnosti, protože neexistuje žádné riziko přenosu na plod.

Ve světle toho naše výzkumná skupina zkoumala účinek denosumabu v liniích lidských zárodečných buněk varlat a také v tkáni lidských varlat ex vivo v kulturách „visící kapky“. Léčba denosumabem v obou případech zvýšila proliferaci zárodečných buněk, což je indikátor, že léčba denosumabem může mít příznivý účinek na produkci spermií snížením apoptózy v zárodečných buňkách. To vedlo k pilotní intervenční studii 12 neplodných mužů, kteří byli celkově zdraví a bez komorbidit. Muži byli léčeni jednorázovou dávkou 60 mg denosumabu subkutánně (s.c.). Studie ukázala, že reakce na inhibici RANKL byla buď špatná, nebo vysoce prospěšná. To bylo zajímavé zjištění a ukazuje, že pouze zlomku neplodných mužů by měla být nabídnuta léčba denosumabem a tato část prospěšných respondérů by měla být v ideálním případě identifikována na základě snadno dostupného biomarkeru před zahájením léčby. Na základě těchto poznatků v současné době provádíme randomizovanou kontrolovanou studii „First In Treating Male Infertility“ (FITMI), abychom prozkoumali, zda léčba denosumabem může zlepšit kvalitu spermatu u neplodných mužů, kteří byli vybráni sérovým AMH, ale již mají koncentraci spermií. to je alespoň 2 miliony/ml. Toto je důležitá studie, ale bohužel vynechává řešení pro osoby s koncentrací spermií pod 2 miliony/ml, kteří jsou v tomto ohledu nejzranitelnější. Proto existuje potřeba randomizované kontrolované studie, která by se zabývala specifickými obavami jedinců s koncentrací spermií pod 2 miliony/ml, aby poskytla cennou možnost v jinak beznadějné situaci.

NAPO je jednocentrová, sponzorem-zkoušejícím iniciovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená randomizovaná studie. Po úspěšném dokončení screeningových postupů budou jedinci randomizováni způsobem 2:1, aby dostali buď denosumab 60 mg s.c. nebo placebo. Studie bude provedena na Divize translační endokrinologie, Kodaňská univerzitní nemocnice, Herlev, Kodaň, Dánsko.

S možností vyhnout se chybě typu II nastavenou na 80 % (1-β) na oboustranné 5% hladině významnosti je zapotřebí 42 mužů s poměrem 2:1 v každém z vyšetřovacích ramen k detekci rozdílu v koncentraci spermií. 100 % mezi intervencí a skupinou s placebem v primárním výsledku. Primární analýzou bude kovarianční analýza, ve které jsou analyzována měření 80. dne, zpočátku jako hrubé hodnoty, ale také upravená na výchozí hodnotu.