NAPO – новый подход к лечению олигоспермии (NAPO)

Бесплодие является распространенной проблемой во всем мире, а ухудшение качества спермы является причиной до 40% всех случаев. Несмотря на высокую распространенность, в настоящее время существуют лишь очень ограниченные варианты лечения для улучшения качества спермы у бесплодных мужчин. Вместо этого почти все бесплодные пары лечатся с помощью инсеминации или вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) независимо от этиологии бесплодия. АРТ очень успешны, но дороги и связаны со значительными затратами на лечение партнерши из-за инвазивной методики и необходимости гормонального лечения, часто в течение нескольких месяцев.

RANKL является лигандом рецептора-активатора ядерного фактора каппа-бета (RANK), и его путь играет важную роль в регуляции костного метаболизма. Связывание RANKL с RANK на предшественниках остеокластов индуцирует созревание и активацию остеокластов, тем самым стимулируя резорбцию кости, и регулирует клеточный цикл, т.е. пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. Остеопротегерин (OPG) представляет собой секретируемый рецептор-ловушку, который контролирует взаимодействие RANKL-RANK путем связывания RANKL и ингибирует активацию RANK и предотвращает дифференцировку и активацию остеокластов.

Деносумаб, препарат, используемый миллионами пациентов во всем мире под торговыми названиями Prolia® и Xgeva®, ингибирует путь RANKL и используется для лечения остеопороза и метастазов в костях. Механизм действия препарата ингибирует RANKL и, таким образом, подавляет резорбцию кости за счет снижения активации остеокластов. Это уменьшает потерю минеральной плотности костной ткани (МПКТ), что снижает риск потери костной массы и, следовательно, риск переломов и остеопороза. В нескольких клинических исследованиях было показано, что деносумаб является безопасным и эффективным препаратом как для женщин, так и для мужчин, и уже много лет используется в клинической практике у представителей обоих полов. Поскольку деносумаб обладает тератогенным действием, перед одобрением препарата для лечения остеопороза у мужчин были проведены фармакокинетические исследования как на обезьянах, так и на здоровых мужчинах. Эти исследования показали, что концентрация деносумаба в сперме не представляет риска для плода во время полового акта с беременной женщиной и, следовательно, безопасна для использования по предполагаемому показанию к бесплодию, поскольку риск передачи инфекции плоду отсутствует.

В свете этого наша исследовательская группа исследовала влияние деносумаба на линии зародышевых клеток яичек человека, а также на культуры тканей яичек человека ex vivo в культурах «висячей капли». Лечение деносумабом в обоих случаях увеличивало пролиферацию зародышевых клеток, что является показателем того, что лечение деносумабом потенциально благотворно влияет на выработку спермы за счет уменьшения апоптоза в зародышевых клетках. Это привело к пилотному интервенционному исследованию с участием 12 бесплодных мужчин, которые были в целом здоровы и не имели сопутствующих заболеваний. Мужчинам была назначена однократная доза деносумаба в дозе 60 мг подкожно (п/к). Исследование показало, что реакция на ингибирование RANKL была либо плохой, либо очень полезной. Это было интересное открытие, которое указывает на то, что только части бесплодных мужчин следует предлагать лечение деносумабом, и в идеале эту часть положительных ответов следует идентифицировать на основе легкодоступного биомаркера до начала лечения. Учитывая эти знания, в настоящее время мы проводим рандомизированное контролируемое исследование «Первое в лечении мужского бесплодия» (FITMI), чтобы выяснить, может ли лечение деносумабом улучшить качество спермы у бесплодных мужчин, отобранных по сывороточному АМГ, но уже имеющих концентрацию сперматозоидов. это по меньшей мере 2 миллиона/мл. Это важное исследование, но, к сожалению, оно не позволяет найти решение для людей с концентрацией сперматозоидов менее 2 миллионов/мл, которые наиболее уязвимы в этом отношении. Таким образом, существует необходимость в рандомизированном контролируемом исследовании, которое бы рассмотрело конкретные проблемы людей с концентрацией сперматозоидов ниже 2 миллионов/мл, чтобы предоставить ценный вариант в безнадежной ситуации.

NAPO — это одноцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное исследование, инициированное спонсором-исследователем. После успешного завершения процедур скрининга субъекты будут рандомизированы в соотношении 2:1 для получения деносумаба в дозе 60 мг п/к. или плацебо. Исследование будет проводиться в отделении трансляционной эндокринологии Университетской больницы Копенгагена, Херлев, Копенгаген, Дания.

Поскольку возможность избежать ошибки типа II установлена ​​на уровне 80 % (1-β) при двустороннем уровне значимости 5 %, необходимо 42 мужчины, распределенных в соотношении 2:1 в каждой группе исследования, для обнаружения разницы в концентрации сперматозоидов 100% между группой вмешательства и группой плацебо по основному результату. Первичным анализом будет ковариационный анализ, в котором анализируются измерения 80-го дня, первоначально как грубые значения, но также скорректированные по базовому уровню.